(Word in PowerPoint)
1 Škodljivi učinki zdravil pri pravilni uporabi
1.1 Škodljivi učinki zdravil
Ko neko zdravilo dobi dovoljenje za promet je relativno malo znanega o njegovi varnosti, saj ga povprečno testirajo le na okoli 1500 ljudeh.1 Dokler zdravilo ne pride na tržišče, se ne pokažejo škodljivi učinki, ki so redkejši, nenavadni ali so posledica interakcije z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili. Nekateri učinki se pokažejo šele po daljšem času. Zato se mnogokrat škodljivi učinki zdravila pokažejo šele po trženju, ko je zdravilo v najširši uporabi. Škodljivi učinki so neželeni oziroma nenamerni učinki zdravila, ki se pojavijo ob njegovi pravilni uporabi. Delimo jih na dva tipa:
1.1.1 Škodljivi učinki povezani z glavno farmakološko funkcijo zdravila
Ti neželeni učinki so mnogokrat predvidljivi, vsaj če je mehanizem delovanja dobro poznan (npr. krvavitve ob jemanju antikoagulantov). Pravimo jim tudi škodljivi učinki tipa A ("augmented"). V mnogih primerih so reverzibilni in jih lahko odstranimo z zmanjšanjem doze. Včasih gre za resne škodljive učinke (npr. intracerebralna krvavitev zaradi antikoagulantov, hipoglikemična koma zaradi insulina), včasih pa jih težko odstranimo (npr. odvisnost od opiatnih analgetikov).
1.1.2 Škodljivi učinki nepovezani z glavno farmakološko funkcijo zdravila
Takšne učinke je mogoče predvideti, če je zdravilo zaužito v preveliki količini (npr. hepatotoksičnost paracetamola), med nosečnostjo (teratogenost talidomida), ali pri pacientih, z genetskimi predispozicijami (hemoliza zaradi antimalarika primaquina pri pacientih, ki imajo zaradi nenormalnega gena pomankanje glukoze 6-fosfat dehidrogenaze v eritrocitih). Včasih imajo ti predvidljivi učinki resne posledice za redke, občutljive posameznike (npr. vpliv zdravil na Q-T val EKG-ja). Nepredvidljivi in redki škodljivi učinki pa so aplastična anemija zaradi kloramfenikola, anafilaksija zaradi penicilina in okulomukokutani sindrom zaradi praktolola, ki je 1-selektivni antagonist in so ga umaknili iz tržišča. Te redke in nepredvidljive škodljive učinke imenujemo idiosinkratske reakcije in jih uvrščamo v tip B ("bizzare") po Rawlins & Thompson (1985) razvrstitvi. Ponavadi so resne in jih večkrat povzroče kemično reaktivni metaboliti, in ne osnovno zdravilo. Takšna indirektna toksičnost ima lahko direktne ali imunološke učinke.2
1.2 Individualne razlike
Zdravljenje in omejevanje škodljivih učinkov bi bilo dosti lažje, če bi bili odzivi na enake odmerke vedno enaki. Tako pa razlike med posamezniki predstavljajo precejšen problem. Pri predpisovanju zdravil se moramo zavedati, da obstajata dve vrsti razlik med posamezniki. Prve so farmakokinetične razlike (razlike v absorpciji, distribuciji, metabolizmu in izločanju), druge pa farmakodinamične razlike. Razlike v učinkih so običajno kvantitativne (enak odmerek povzroči pri različnih ljudeh večji ali manjši učinek; deluje dlje ali manj časa), lahko pa so tudi kvalitativne, to so že prej omenjene idiosinkratske reakcije (neželeni, škodljivi učinki na podlagi imunoloških in genetskih razlik med posamezniki). Dejavniki, ki jih je še potrebno upoštevati pri škodljivih učinkih zaradi razlik med posamezniki so: etničnost, starost, nosečnost, genetski faktorji, bolezni in interakcije med zdravili.2
1.3 Ravnotežje med tveganjem in koristjo
1.3.1 Terapevtski indeks
Zdravila je potrebno ocenjevati ne samo na podlagi koristnih ampak tudi toksičnih učinkov. Za to uporabljamo t.i. terapevtski indeks, ki poda razmerje med povprečnim minimalnim efektivnim odmerkom in povprečnim maksimalnim odmerkom, ki jo še tolerira skupina osebkov:
Terapevtski indeks = maksimalni ne-toksični odmerek / minimalni efektivni odmerek

Upoštevati moramo da ta definiciji ne upoštevana zgoraj omenjenih razlik med posamezniki. Zato je lahko odmerek, ki je pri nekomu efektiven pri drugemu že toksičen. Pogosto omenjana definicija, ki želi zajeti individualne razlike je:

Terapevtski indeks = LD50 / ED50

kjer je LD50 odmerek, ki je smrten pri 50\% populacije in ED50 odmerek, ki je učinkovit pri 50\%. Namen tako definiranega terapevtskega indeksa je, da pokaže kje so varne meje pri jemanju zdravila, ker izpostavi razmerje med učinkovitim in toksičnim odmerkom. Ker ima veliko omejitev ga redko izračunamo kot številko. Obstaja mnogo razlogov zakaj ni uporaben pokazatelj varnosti zdravila v klinične namene, saj:

1. LD50 ne pokaže toksičnosti pri terapevtskih razmerah, kjer je smrt redka, škodljivi učinki pa pogosti.
2. ED50 (merilo za moč zdravila) je pogosto težko definirati, ker je odvisno kakšno merilo uporabimo (npr. ED50 za aspirin pri glavobolu je dosti nižji kot, če ga uporabljamo kot antirevmatik).
3. Nekatere oblike toksičnosti so zelo pomembne, ampak prizadenejo le majhen odstotek populacije (npr. propranolol je v majhnih dozah neškodljiv pri zdravemu, pri astmatiku pa je nevaren). Velike razlike med posamezniki, tako pri učinkovitih kot toksičnih odmerkih, naredijo zdravilo manj predvidljivo in zato manj varno, kar pa se ne vidi v terapevtskem indeksu.

Tako lahko zaključimo, da ima terapevtski indeks zelo majhno vrednost kot merilo klinične uporabnosti zdravila. Pomemben je samo za določanje merila za prekomerno odmerjanje (overdose). Primer so benzodiazepini, ki so izpodrinili barbiturate, ker imajo dosti višji terapevtski indeks in zato manjšo verjetnost, da bodo povzročili smrt, če prekoračimo odmerek (ironično pa je, da so promovirali talidomid, ki je bilo verjetno najbolj strupeno zdravilo kdajkoli na tržišču, predvsem zaradi njegovega izjemno visokega terapevtskega indeksa). Čeprav terapevtski indeks prikaže razmerje med tveganjem in koristjo je njegova psevdo-kvantitativna natančnost zavajajoča in ne pokaže uporabnosti zdravila.2

1 http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/311/7011/1003
2 Rang HP, Dale MM, Moore PK. Pharmacology (fifth edition, 2003)

2 FARMAKOVIGILANCA (vigilance = budnost, pazljivost)
Farmakovigilanca je sistem, ki zajema tako odkrivanje, poročanje, zbiranje in strokovno vzročno posledično analizo neželenih učinkov zdravil in drugih podatkov, pomembnih za varno uporabo zdravil. Na osnovi teh podatkov se oblikujejo tudi ustrezni ukrepi, katerih namen je varnejša uporaba zdravil (glej Ukrepi na koncu seminarja). Gre za spremljanje varnosti zdravila, oziroma ugotavljanje in reagiranje na nova spoznanja glede varnosti zdravil v obdobju trajanja dovoljenja za promet z zdravilom ali kliničnega preskušanja zdravila z namenom varovanja javnega zdravja.

Pred registracijo je bilo zdravilo preskušano pri določenih, skrbno izbranih skupinah bolnikov. Po registraciji pa ga uporabljajo bolniki z različnimi drugimi sočasnimi boleznimi in zdravili ter v okoliščinah, v katerih zdravilo pred registracijo sploh ni bilo ali pa ni bilo dovolj preskušeno. Zato je zelo pomembno skrbno spremljanje njegove učinkovitosti in varnosti tudi po registraciji, zlasti v prvih (dveh) letih po prihodu na tržišče. Navedene postopke omogoča sistem farmakovigilance.

Prevalenca, incidenca in teža neželenih škodljivih učinkov zdravil (NUZ) je v številnih primerih večja kot so do sedaj predvidevali. Zato je spremljanje in poročanje o NUZ (tako nepričakovanih kot tudi pričakovanih) izrednega pomena.

RAZVOJ NOVEGA ZDRAVILA:
- razvoj od sinteze molekule do prihoda na tržišče cca 8-12 let
- huda selekcija glede na št. molekul v primerjavi z št. registriranih zdravil (npr. V SLO je registriranih 4.000 zdravil/od tega 1.500 zdravil na recept – in le 800 molekul z različnimi kemičnimi entitetami)
- klinična preizkušanja (zdravila za pogosta obolenja imajo možnost večjega preizkušanja, za maligna in njim podobna obolenja imajo možnost manjšega preizkušanja, ker zaradi narave zdravil ni možno preizkušanje na zdravih preiskovancih in ker je interes da zdravilo čim prej pride na tržišče)

Ob vsem je izredno pomembno finančno ozadje farmakoindustrije.
V vednost: za vsako novo zdravilo od odkritja molekule do pojava na tržišču je potrebnih 200-800 milijonov $.
(v SLO je bilo v letu 2003 predpisanih 13 milijonov receptov = 6-7 receptov/prebivalca ..............kar znaša cca 100 milijard SIT)

FARMAKOTERAPIJA je zdravljenje z zdravili.
Problem NUZ (neželeni škodljivi učinek zdravila) je, da so zelo podobni ali celo enaki kot znaki in simptomi raznih bolezenskih stanj. Ker je ugotavljanje težavno, je za prijavo dovolj že sum, da gre za NUZ (lahko je bilo zdravilo preizkušeno v premajhnem številu – če je incidenca 1/1.000 potrebujemo vsaj 3.000 preizkušanj da ga identitiraš).

POMEMBNI IZRAZI:
Drug Related Problem = vsak problem v zvezi z zdravilom in zdravljenjem, ki ni nujno medicinsko, farmakološko pogojen
Medical Error = medicinska napaka (napačno predpisano zdravilo za določene bolezenske znake)
Medication Error = napaka neposredno vezana na zdravilo (napačno predpisan odmerek, nepravilna upraba)
Advers Event (AE) = dogodek ki je vezan na aplikacijo zdravila, a ni nujno da je z njim v vzročni povezavi (npr.: med preizkušanjem zdravila, preiskovanec po aplikaciji le tega ponoči pade iz postelje in si zlomi nogo, zaradi učinkov ki so vezani na zdravilo – vrtoglavica, slabo počutje)
Adverse Drug Reaction (ADR) = škodljiv in nenameren učinek zdravila, ki je bilo uporabljeno v normalnem, predpisanem odmerku. Gre za neželene škodljive učinke (NUZ), kjer je izrednega pomena klinično opazovanje, da lahko ločimo reakcije na zdravila od bolezenskih znakov in simptomov.
Serious Adverse Drug Reaction (SADR) = resni neželeni škodljivi učinek zdravila po aplikaciji normalnega, predpisanega odmerka:
- smrt
- neposredna življenjska ogroženost
- hospitalizacija ali njeno podaljšanje
- hude/trajne posledice oz. invalidnost
- kongenitalne napake

Drugi pomembi NUZ:
- potrebno dodatno zdravljenje ali prekinitev dajanja zdravila
- odvisnost, adikcije
- nepričakovani stranski učinki, ki niso navedeni v navdilih (predvsem pri novih zdravilih)

ODGOVORNOST ZDRAVNIKA OB NEŽELENEM UČINKU:
- do bolnika : preprečiti, zdraviti
- do ustanove : dokumentirati, podatki o stroških (zdravljenje neželenih učinkov zdravil lahko predstavlja cca. 7-8\% vseh stroškov zdravljenja bolezni v bolnišnici)
- do predpisov : obveza poročanja (pravilnik o farmakovigelanci UL RS, št. 101/99 in 70/00) – v SLO potrebno zaenkrat še poročanje vseh ADR in ne le SADR kot drugod po Europi (leta 2003 v SLO oddanih 300 poročil)
- do družbe : nova spoznanja o zdravilih


POGOSTNOST NEŽELENIH UČINKOV ZDRAVIL (NUZ)
V splošni medicini 1-2 NUZ/dan. Pri 1-30\% bolnikov.
Primer iz ZDA:
- visoka incidenca SADR
- 4,7\% sprejemov v bolnišnico zaradi SADR; smrtnost 0,13\%
- 2,1\% med že hospitaliziranimi; smrtnost 0,19\%
- 4.-6. napogostejši vzrok smrti (za kardiovaskularnimi boleznimi, rakom in cerebrovaskularnim Inzultom – skupaj z boleznimi dihal in poškodbami)
- 76.000-130.000 smrti/leto zaradi NUZ
- stroški NUZ že presegajo vrednost zdravila (npr. nesteroidni antirevmatiki) cca 30-130 milijard $, 2.000-4.000 $/bolnika, 5-10\% vseh stroškov v bolnišnici, cca 8\% vseh oskrbnih dni


POSTOPEK PRI NEŽELENIH ŠKODLJIVIH UČINKIH IN DOGODKIH ALI SUMU NANJE
- diagnoza (potrditev, zavrnitev) – pravočasno prepoznati
- ukrepanje, prekinitev dajanja zdravila – pravočasno zdraviti posledice
- dokumentacija (amb. karton, popis)– pravilno dokumentirati
- poročilo (opisati vse NUZ, zlasti resne in nepričakovanke)
/obrazec na www.ivz.gov.si, www.zastrupitve.net, fotokopiran iz Registra zdravil, v
raznih medicinskih in farmacevtskih publikacijah.



NUJNO POROČILO
Spontano poročilo
Postmarketinška razisk.
Klinična raziskava
Poročilo iz tujine POROČILO
O ŠKODLJIVEM NEŽELENEM UČINKU ZDRAVILA (NUZ)
ZAUPNO!


BOLNIK Začetnici imena in priimka Datum rojstva Spol Telesna teža Št. popisa / amb. kartona


ZDRAVILO (lastniško ime in učinkovina)

TISKANO Farmac. oblika Odmerek Način
dajanja Začetek zdravljenja (datum)
Konec zdravljenja (datum)
Indikacija -Diagnoza ali šifra po MKB-10

DRUGA ZDRAVILA
(sočasno ali v
zadnjih 3.mesecih)
TISKANO



































Ni dobival(a) drugih zdravil Dobival(a) skupno več kot 5 zdravil

NEŽELEN UČINEK ZDRAVILA (NUZ)

Datum začetka:

Kratek opis:
OPOMBE:


POSLEDICE RESNEGA NUZ
smrt
neposredna življenska ogroženost
invalidnost
hospitalizacija /podaljšanje hospit
kongenitalna malformacija DRUGI PODATKI
popolno okrevanje po prekinitvi (dechallenge)
neželen učinek še traja
ponovitev po ponovni uporabi (rechallenge)
nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom
potrebno specifično zdravljenje



POROČEVALEC

zdravnik
zobozdravnik
farmacevt
drugo zdr. osebje (navedite):
zastopnik
imetnik dovoljenja za promet
ostali Ime in priimek (lahko šifra):

Ustanova:

Naslov:

Telefon ali GSM:

E-mail:

Datum poročanja: Podpis:


KDO POROČA
- zdravniki, zobozdravniki, farmacevti, ostali zdravstveni delavci (medicinske sestre, tehniki, patronažne sestre), (sekundarij; vsak mora v sklopu kroženja v 2 letih oddati vsaj 2 poročili)
- proizvajalci zdravil, uvozniki in pravne osebe, ki opravljajo promet z zdravili
- uporabniki (bolniki)

KOMU SE POROČA
- Spontana poročila: Nacionalnemu Centru za Farmakovigelanco (na Centru za zastrupitve) in Agenciji za zdravila, če gre za resne NUZ
- Klinične raziskave: naročniku/sponzorju v skladu s protokolom (24h); sponzor pa v Center oz. Agencijo najkasneje v / oz. 15 dneh

KDAJ SE POROČA (Dovolj je že upravičen sum, da je zdravilo lahko povezano z neželenim dogodkom – poročilo tako ni potrditev, da je zdravilo zanesljivo povzročilo neželen dogodek).
- V 15 dneh (najbolje čim prej, in najkasneje ko gre pacient iz bolnišnice)
- Če nastopi smrt oz. v primeru neposredne življenjske ogroženosti pa takoj oziroma najkasneje v 7 dneh

OSNOVNI PODATKI NA POROČILU
- Podatki o bolniku v kodirani obliki (začetnice in spol, datum rojstva)
- Podatki o poročevalcu (lahko kodirano)
- Vrsta poročila (spontano, klinično preskušanja, postmarketinške raziskave itn.)
- Podatki o zdravilu (ime, oblika, jakost, indikacijsko področje, trajanje terapije)
- NUZ (kratek opis)

RAZLOGI ZA NEPOROČANJE (Under-reporting)
- nezaznavanje učinkov? (under-detection); slabo opazovanje in nezaznavanje
- znanje? (knowledg)
- zavedanje? (zgled starejših zdravnikov na oddelku mlajšim)
- slaba ali napačna interpretacija znakov in simptomov? (mis-interpretation) ; pogosto težko razločevanje med simptomi oz. znaki bolezenskega stanja in NUZ
- nedostopnost do poročila? (v SLO manj pogost razlog)
- zakonodaja, standardni operativni postopki? (nejasnosti postopkov)
- podcenjevanje problema!!! (Under-estimated ADRs)


UKREPI
- strožje indikacije
- širše kontraindikacije
- nova opozorila in previdnostni ukrepi
- nove interakcije
- novi neželeni učinki
- napotki pri zastrupitvah
- navodila za varnejšo uporabo med nosečnostjo in glede vožnje vozil ali upravljanja s stroji
- ukinitev prometa z zdravilom oz. dovoljenja za promet

POVZETEK
- 1/3 NUZ možno preprečiti ali vsaj omejiti
- važno pravočasno prepoznavanje in poročanje
- varnostni profil zdravila se ne konča z njegovo registracijo, ampak se oblikuje ves čas njegove uporabe
- pomembno vlogo pri oblikovanju profila in izobraževanju igrajo bolnišnice, univerze, vlada, farmacevtska industrija in izobraževalne publikacije na to temo




3 Zakaj zdravilo umaknejo iz tržišča?
Ko pravimo, da je zdravilo VARNO, pomeni da njegov koristen učinek prevlada nad morebitnim tveganjem za populacijo katero bomo zdravili in za določen namen uporabe.
Toda VARNO ne pomeni nujno tudi NEŠKODLJIVO, saj ima vsako zdravilo tudi svoj tveganje, ki pa ga bolj toleriramo, kadar gre za zdravila, ki zdravijo resne življenjsko ogrožujoče bolezni in stanja (npr.: ni dvoma, da so zdravila proti raku toksična, toda tehtnica odtehta v korist bolnika, saj v nekaterih primerih to zdravilo rešuje življenja).

Odločitev, da zdravilo ne sme biti več na tržišču, temelji na naravi in pogostnosti stranskega učinka in primerljivosti zdravila s podobnimi zdravili.
Morda je videti, da takšno zdravilo sploh ne bi smeli dati na trg in da je bila narejena velika napaka. To pa ne drži, saj nekaterih stranskih učinkov ni bilo mogoče opaziti, preden so začeli zdravilo masovno uporabljati. V nekaterih primerih bi lahko, če pogledamo nazaj, videli znake, ki so nakazovali škodljiv učinek ne pa tudi vso resnost dogodka, ki je vodil v umaknitev zdravila s tržišča.

Navajamo nekaj najpomembnejših dejavnikov, ki vplivajo na končno odločitev, ali bo zdravilo umaknjeno s tržišča:
3.1.1 Redki nepredvidljivi problemi
Večino zdravil na trgu ljudje dobro prenašajo in njihovi neželeni škodljivi učinki so znani. Le-ti povzročijo več poškodb in smrti, kot neprepoznavni stranski učinki. Toda nekateri problemi se pojavijo tako redko, da jih pred vstopom zdravila na trg ne morejo predvideti. Resna bolezen jeter, ki jo povzroči zdravilo (1/5000 do 10.000), je vodilni posamičen razlog, zakaj zdravilo umaknejo s tržišča. To se ne pokaže v kliničnih raziskavah, saj je vzorec ljudi premajhen (nekaj tisoč), da bi se pokazali vsi neželeni škodljivi učinki (zaželeno bi bilo 15-30.000 preizkušancev). Včasih nam lahko manj resen dogodek med klinično raziskavo služi kot predpostavka za pojav redkega, resnega dogodka, ko bo zdravilo prišlo v široko uporabo, vendar pa taka predpostavka nosi v sebi precej negotovosti.
Veliko truda se vlaga v boljše predvidevanje redkih dogodkov, predvsem tistih, povezanih z jetri in srcem.
3.1.2 Zdravila, ki so bolj toksična kot je bilo pričakovano
Včasih se izkaže večja toksičnost zdravil šele ko pride zdravilo v najširšo uporabo in je odobren višji odmerek (potem ko preteče nekaj časa in je trženje z novim zdravilom sprva v manjšem obsegu).
Primer: Baycol (cerivastatin), Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin)…
Glej točko 4A
3.1.3 Ko so na voljo boljše zamenjave
Primer: Seldane (terfenadin) je prvi antihistaminik, ki je odpravil alergije in ni povzročal omotice, zaradi česar je prihajalo do nesreč in poškodb. Toda po nekaj letih uporabe, so ugotovili, da povzroča v kombinaciji z zdravili, ki so upočasnile njegovo izločanje iz telesa ali pri pacientih z boleznijo jeter, smrtne srčne nepravilnosti ritma. Kljub temu je ostal na tržišču in so ga umaknili, šele ko so odobrili zamenjavo zanj, to je Allegra (feksofenadin), ki tudi ne povzroča omotice.
3.1.4 Nevarne kombinacije
Primer: Posicor (mibefradil, za zdravljenje hipertenzije in kronične stabilne angine pektoris), je povzročal resne probleme v kombinaciji z drugimi zdravili (vsaj s 25-imi). Nemogoče je pričakovati, da bo zdravnik varno uporabil tako zdravilo. Obenem tudi ni bil učinkovit pri bolnikih, kjer druga zdravila ne pomagajo.
3.1.5 Nepravilna uporaba zdravila
Primer: Duract (bromfenak, nesteroidno protivnetno zdravilo) je povzročil odpoved jeter, če so ga uporabljali dlje kot priporočenih 10 dni. Čeprav je bilo v povzetku glavnih značilnosti zdravila navedeno opozorilo o tem učinku, so še vedno prihajala poročila o posledicah prekoračenega trajanja zdravljenja.
3.1.6 Ko ostale možnosti za obvladovanje tveganja niso uspešne
Ostale možnosti so še izobraževanje preko pisem, nova opozorila (včasih posebej poudarjena v okvirju, da bi bila zapažena), čim krajše naštete kritične informacije.
Včasih zdravilu omejijo uporabo (samo za določena resna bolezenska stanja). V primeru bolezni, kjer varnejše zdravilo ne ustreza, se uporabi zdravilo z večjim tveganjem, ob dodatnih opozorilih in strožjem nadzoru uporabe

Primer: Propulsid (cisaprid), zdravilo za motnje srčnega ritma, so umaknili s tržišča, vendar je na voljo bolnikom, pri katerih nobeno drugo zdravilo ne pomaga, pod pogojem, da je zdravljenje strogo nadzorovano.

Primer: Thalidomid, se je v poznih 50-ih letih proučevalo,kot uspavalo in za zdravljenje jutranje nosečniške slabosti, toda v ZDA ni bil na tržišču. O zdravilu se ve, da povzroča defekte pri novorojenčkih. Odobrili so ga šele leta 1998, toda dostopen je le pod strogim nadzorom uporabe, ki zagotavlja, da mu fetus ni izpostavljen.
Dandanes se uporablja za zdravljenje bolečine in kožnega soora pri Hansenovi bolezni (leproza), toda še naprej raziskujejo tudi pomembne potencialne uporabnosti.


4 Klinični primeri
4.1 Masivna rabdomioliza in življenje ogrožajoča hiperkalemija pri bolnikih zdravljenih s kombinacijo Cerivastatina in Gemfibrolizila.
CERIVASTATIN: Je 3. generacija sintetičnih inhibitorjev 3-hidroksi-3-metilglutaril koencim A (HMG-CoA) reduktaze in prva izbira pri zdravljenju HIPERHOLESTEROLEMIJE. Ima visoko afiniteto za jetrno tkivo in znižuje plazemski LDL v odmerkih 0,3 in 0,4 mg/dan.
Glede na farmakokinetiko ima majhen potencial za interakcije z drugimi zdravili in je primeren tudi za bolnike z okvarjeno ledvično funkcijo. Presnavlja se po dveh poteh v jetrih s pomočjo izoencimov citokrom P-450 sistema (cyt 3A4 in cyt 2C8-9).
Statini so znani po tem, da povzročajo rabdomiolizo; prav tako jo povzroča kombinacija CERIVASTATINA in GEMBOZILA. Pri tem pride do ekstremnega porasta serumske kreatin kinaze in skoraj paralitične oslabelosti bolnika.

MIOPATIJE: So običajne za bolnike s statinsko terapijo, predvsem pri njihovem jemanju skupaj z drugimi zdravili, ki zavirajo delovanje CYP450 3A4.

KLINIČNI PRIMER
72 letni bolnik

BOLEZNI: ishemične kardiomiopatije
hiperlipidemija
•ni užival alkohola

ZDRAVILA (zadnja 4 leta): LOVASTATINSIMVASTATINATORVASTATIN.
Po 2 letih začne prejemati še gemfibrozil 600 mg 2x dan.

VSA ZDRAVILA, KI JIH PREJEMA: losartan 50 mg (1x dan)
aspirin 81 mg
digoxin 0,125 mg
amiodarone 200 mg
allopurinol 300 mg
K+ 20 mEq
atorvastatin 20 mg
carvediol 3,125 mg (2x dan)
bumetanide 2 mg
gemfibrozil 600 mg

Pred dvema tednoma je zamenjal ATORVASTATIN z 0,3 mg CERIVASTATINA dnevno, ker je imel na razpolago brezplačne vzorce tega zdravila.

PO 7 DNEVIH: čutil oslabelost predvsem okoli kolkov, ki je prerasla v generalizirano oslabelost
proksimalnih mišic;
mialgija
tiščanje okrog ramen, bokov, vratu
težave pri pokončni drži glave
težave pri vstajanju iz postelje
ni imel težav s požiranjem in dihanjem
ni imel sinkope, srčnih simptomov, poškodb;
telesni pregled brez posebnosti (afebrilen, normokarden, normalen KT, evpnoičen)
ni mogel dvigniti bokov proti gravitaciji
rame, kolki in kolena so imela 4/5 normalne moči proti uporu
zmanjšani so bili globoki kitni refleksi bilateralno (+1)
distalne mišice so imele skoraj normalno moč;

LABORATORIJSKI IZVID: normalne koncentracije Na+, K+, Cl-, Mg2+, Ca2+, P-
bikarbonat 29 mEq/L
BUN 33mg/dL
kreatinin 1,3 mg/dL
albumin 3,4 g/dL
AST (aspartatna aminotransferaza) 676 U/L
ALT (alanin aminotransferaza) 247 U/L
skupni bilirubin 0,7 mg/L
TSH 1,41 IU/mL
CK 22200 U/L (normalno 40-250 U/L)
MB frakcija 181,7 ng/mL
troponin I

URIN: pH 6,5
kri (3 eritrociti, 1 levkocit)
mioglobin 85200 g/L
jantarne barve

EKG: normalen
RADIOGRAFIJA PRSNEGA KOŠA: normalna

TERAPIJA: prenehamo s cerivastatinom in gemfibrozilom
bikarbonat i.v. (infuzija) in diuretiki

Do 6. dneva CK še vedno raste (124880 U/L), nato pa v dveh tednih postopoma pade. ALT začne po 5. dnevu padati; ledvična funkcija je stabilizirana. V 7. dnevu hospitalizacije so naredili preizkus živčnega prevajanja in elektromiogram, ki sta pokazala malenkostno nespecifično zmanjšanje v senzorični in motorični amplitudi in hitrosti v večini bolnikovih mišic. Mišična biopsija kvadricepsa je pokazala, da ni vnetja, vaskulitisa ali nekroze. Na začetku bolnik ni mogel samostojno odpirati ust in vstati iz postelje. Po 10 dnevih hospitalizacije se je generalna mišična moč postopoma vrnila na 4/5 normalne. Lahko je počasi hodil. Premestili so ga na rehabilitacijski oddelek. Po 18 dnevih se je njegovo stanje normaliziralo.


DISKUSIJA: STATINI, ki so najdostopnejši inhibitorji HMG-CoA reduktaze, povzročajo RABDOMIOLIZO kot monoterapevti ali v kombinaciji s: CIKLOSPORINI, ERITROMICINI, NIACINOM in PROTIGLIVIČNIMI ZDRAVILI. Zaplet je zelo očiten pri kombinaciji INHIBITORJA HMG-CoA REDUKTAZE z GEMBOZILOM, zdravilom za zniževanje lipidov.

DIFERENCIALNA DIAGNOZA: Drugi vzroki rabdomiolize: HIPERTERMIJA
DALJŠE BOLEZNI
POŠKODBE
MEHANSKE POŠKODBE MIŠIC
STRES OZ. OBREMENITEV MIŠIC
OPEKLINE
ZLORABA ALKOHOLA
HIPOFOSFATEMIJA
HIV.

SPLOŠNO
Cerivastatin je zdravilo, ki spada med statine. Statini znižujejo raven holesterola s tem, da delujejo na specifični encim, odgovoren za sintezo holesterola. Statini tudi sicer povzročajo rabdomielozo, vendar je ta pojav pri Cerivastatinu pogostejši, zato ga je Bayer umaknil iz prodaje l. 2001. Rabdomieloza se je pojavila pri večjih odmerkih, pri starejših ljudeh in posebej pri skupnem jemanju gemfibrozila. Tudi gemfibrozil je zdravilo za zniževanje lipidov. FDA je dobila prijave 31 smrtnih primerov povezanih s Cerivastatinom (v ZDA), od tega je 12 pacientov hkratno jemalo gemfibrozil. Rabdomieloza je stanje propada mišičnih celic in sprostitev njihove vsebine v kri. Simptomi rabdomieloze so vročina, bolečina v mišicah, utrujenost, temen urin… Bolečina je lahko omejena na posamezne mišične skupine ali pa je razširjena po celem telesu. V posameznih primerih lahko pride tudi do odpovedi ledvic, kar je prav tako smrtno.

Pacienti, ki so uporabljali Cerivastatin (Baycol), lahko dobijo nadomestno zdravilo, npr. atorvastatin (Lipitor), fluvastatin (Lescol), lovastatin (Mevacor), pravastatin (Pravachol) in simvastatin (Zocor).

4.2 Hormonska nadomestna terapija: Pripravki z estrogeni ter estrogeni skupaj z gestageni – ugotovitve na osnovi raziskave “Women’s Health Iniative” v ZDA.
Hormonska nadomestna terapija se uporablja za zdravljenje postmenopavzalnih simptomov (to so občutki vročine in znojenja (hot flashes), atrofične spremembe nožnice s spremljajočo izsušenostjo in izgubo elastičnosti, spremembe in nato prenehanje menstrualnega cikla, motnje spanja in razpoloženja).

Estrogen se predpisuje ženskam brez maternice, estrogen s progestinom pa tistim z maternico.

Uporaba estrogena: - za zmanjševanje nenadnih občutkov vročine (hot flashes),
- za zdravljenje izsušenosti, srbenja in pekočega občutka v nožnici,
- za zmanjševanje verjetnosti nastanka osteoporoze,
- če ženski pred menopavzo ovariji ne naredijo dovolj estrogena.

Uporaba estrogena s progestinom pa poleg zgoraj naštetih učinkov zmanjšuje verjetnost nastanka endometrijskih tumorjev pri ženskah z maternico (če se uporablja samo estrogen, se namreč verjetnost nastanka endometrijskih tumorjev povečuje).

Zdravila z estrogenom ter estrogenom v kombinaciji s progestinom pa so predpisovali tudi zaradi domnevnega ugodnega vpliva na srce, saj naj bi preprečevala nastanek srčno-žilnih bolezni. Ker pa so se pojavila sumničenja, da v resnici nimajo tega učinka, je v ZDA National Institutes of Health (NIH) za Women’s Health Initiative (WHI – program, ki se ukvarja z najpogostejšimi vzroki smrti in drugimi zdravstvenimi težavami postmenopavzalnih žensk) sponzoriral raziskave o vplivu pripravkov z estrogenom ter estrogenom v kombinaciji s progestinom na nastanek srčno-žilnih bolezni.
Izvedli so dve obsežni raziskavi:

4.2.1 Raziskava o vplivih zdravil, ki vsebujejo estrogen v kombinaciji z progestinom
Sodelovalo je 16000 žensk, ki so še imele maternico, starih od 50 do 79 let.
Nekatere so jemale tablete, ki so vsebovale 0.625 mg estrogena in 2.5 mg medroksiprogesteron acetata (= progestin), druge pa placebo.
Raziskava je trajala 5 let, leta 2002 pa so jo prekinili, saj so ugotovili, da je tveganje pri jemanju zdravila večje od njegovih pozitivnih učinkov (pri jemanju zdravila se poveča predvsem verjetnost nastanka raka na dojki ter koronarne srčne bolezni, poleg tega pa je večja verjetnost možganske kapi, žilnih strdkov in nastanka demence).

Ugotovitve:
Na 10000 žensk, ki jemljejo pripravke estrogena s progestinom naj bi bilo (v primerjavi s tistimi, ki tega ne počnejo):
• 8 primerov raka na dojki več.
• 7 primerov srčnega infarkta več.
• 8 primerov možganske kapi več (razmerje 29:21).
• 18 primerov strdkov v venah nog in pljuč več.
• 23 primerov demence več. (Vpliv teh zdravil na nastanek demence so ugotavljali v spremljajoči raziskavi “Women’s Health Initiative Memory Study”).

Pozitivne ugotovitve pa so:
• 6 primerov raka na debelem črevesu manj.
• 5 primerov zlomljenih kolkov manj.

FDA (Food And Drug Administration) je po preučitvi rezultatov raziskave obvestil proizvajalce, naj zdravila z estrogenom in progestinom opremijo z novimi informacijami o varnosti, ženskam pa svetuje, naj estrogenov s progestini ne jemljejo za preprečevanje izgube spomina, srčno-žilnih bolezni ali infarkta. Ta zdravila so še vedno najučinkovitejša pri odpravljanju neprijetnega občutka vročine in pri odpravljanju simptomov vaginalne atrofije. FDA svetuje, naj se za preprečevanje osteoporoze uporablja druga zdravila (bisfosfonate ali selektivne modulatorje estrogenskih receptorjev), zdravila z estrogenom pa le v primeru, če je tveganje za osteoporozo veliko in se neestrogenih zdravil ne sme uporabiti. FDA zaenkrat ne bo prepovedala prodaje pripravkov z estrogeni in progestini. Ta zdravila naj bi ženske jemale čim manj časa, odmerek pa naj bi bil čim nižja (čeprav še ni bilo narejenih študij, kolikšen naj bi ta odmerek bil).

4.2.2 Raziskava o vplivih zdravil, ki vsebujejo samo estrogen:

Sodelovalo je 11000 žensk, ki so imele kirurško odstranjeno maternico.
Raziskava je trajala 7 let, končali so jo februarja leta 2004, ugotovili pa so, da jemanje zdravil z estrogenom ne vpliva na verjetnost nastanka srčno-žilnih bolezni (ne zmanjšuje, niti je ne povečuje), prav tako ne vpliva na verjetnost nastanka raka na dojki, povečuje pa verjetnost infarkta (prav zaradi tega naj se ta zdravila ne bi uporabljala za preventivo pred srčnimi obolenji). Jemanje teh zdravil zmanjšuje število zlomov kolka. Analize te raziskave sicer še niso končane, prav tako pa tudi spremljajoče raziskave o vplivu pripravkov, ki vsebujejo samo estrogen, na nastanek demence (prvi izsledki spremljajoče študije pa kažejo, da samo estrogen prav tako poveča verjetnost demence po 65. letu). FDA za zdravila, ki vsebujejo samo estrogen svetuje podobno kot za zdravila z estrogenom v kombinaciji s progestinom – naj se uporabljajo v čim nižjih odmerkih in čim manj časa, le za odpravljanje motečih postmenopavzalnih simptomov in v primerih, ko preprečevanje osteoporoze z neestrogenskimi zdravili ni mogoče, nikakor pa za preprečevanje srčnih bolezni.

4.2.3 Zdravila z estrogeni in gestageni v Sloveniji:
V Registru zdravil 2003 (http://www.sigov.si/ivz/knjiznica/reg_zdravil/RZ_SEST.HTM) najdemo konjugirani estrogen v tabletah PREMARIN. V Registru še vedno piše, da se med drugim (za preprečevanje osteoporoze, atrofičnega vaginitisa…) odmerja tudi za preprečevanje srčno-žilnih bolezni.

Od zdravil z medroksiprogesteronom pa je moč najti zdravili DEPO-PROVERA in PROVERA; DEPO-PROVERA se med drugim uporablja za menopavzne vazomotorne simptome, PROVERA pa za nevtralizacijo estrogenega učinka na endometrij pri ženskah, ki imajo maternico in se zdravijo z estrogeni. O vplivu na razvoj srčno-žilnih bolezni tu ni besed.