1. OPREDELITEV

Za bronhialno astmo je značilna po vseh pljučih razporejena reverzibilna zožitev dihalnih poti. Označuje jo nespecifična odzivnost dihalnih poti na različne dejavnike. Odziv v obliki zožanja dihalnih poti je pri astmatikih mnogo večji, močnejši kot pri zdravih ljudeh.
Astma je kronična vnetna bolezen in danes prevladuje mnenje, da je prav vnetje odgovorno za povečano odzivnost dihalnih poti.
Najpogostejši sprožilni dejavnik akutnega poslabšanja astme je vdihan alergen, ki sproži zgodnjo preobčutljivostno reakcijo (v 35\%). Drugi najpogostejši dejavnik je virusna okužba dihalnih poti. Ostali dejavniki so: telesni napor, aspirin, agresivne kemične snovi, predmenstruacijsko obdobje…
Mehanizmi zožanja dihalnih poti so trije:
1. konstrikcija (spazem) gladkih mišic bronhov
2. edem sluznice bronhov
3. povečana sekrecija mukusa in motena funkcija migetalk bronhialnega epitelija.
Zdravljenje astme temelji zato na preprečevanju bronhokonstrikcije (b-agonisti), nižanju viskoznosti mukusa (mukolitiki) in predvsem na preprečevanju in zdravljenju vnetja (protivnetna zdravila).
Nezdravljena astma je lahko smrtna in smrtnost med astmatiki, posebno starimi ljudni je visoka in celo narašča. Ker je astmatična obstrukcija reverzibilna in minimalizacija simptomov z zdravljenjem uspešna, je potrebno zgodnje diagnosticiranje.
Astma se manifestira v tipični triadi: kašelj, sopenje in krajšanje vdiha. Bolezen potrdi spirometrija, ki pokaže 12-15\% povišanje FEV1 (forsiran ekspiratorni volumen v prvi sekundi) po tem, ko je pacient inhaliral b-agonističen bronhodilatator. Tudi 20\% variranje pretoka zraka v roku 24 ur diagnosticira astmo.

2. ZDRAVLJENJE ASTME

2.1. EKSPEKTORANSI IN MUKOLITIKI

Spreminjajo oz. znižujejo viskoznost sputuma tako, da delujejo na čašaste celice, ki izločajo gost vlecljiv sekret. Verjetno depolimerizirajo mukopolisaharide, stimulirajo k delovanju sekretorne celice bronhov in hidrolizirajo deoksiribonukleoprotein purulentnega sputuma. Mukolitiki:
2.1.1. Acetilcistein; mukolitično aktivnost mu omogoča sulfhidrilna skupina, ki deluje direktno na mukoproteine, tako da razpre disulfidne vezi in s tem zniža viskoznost mukusa. Najvišja mukolitična aktivnost je pri pH 7-9. Izboljšanje se pojavi že eno minuto po inhalaciji, maksimalni efekt pa ima po 10 minutah. Slaba lastnost je neprijeten okus po žveplu, kar lahko povzroča davljenje, bruhanje in slabost. Pred inhalacijo je potrebno zdravljenje z b-adrenergičnimi agonisti za preprečevanje bronhospazma.
2.1.2. Kalijev jodid je uporabno sredstvo za lažje izkašljevanje vendar pa jodidi lahko povzročijo hipotiroidizem in kožne poškodbe zato niso primerni za otroke in nosečnice.

2.2. BRONHODILATATORJI

2.2.1. b-ADRENERGIČNI AGONISTI
Adrenergične receptorje delimo na:
Ţ b1-adrenergične receptorje, ki prevladujejo v srcu
Ţ b2- “ , ki so prisotni v gladkem mišičju in žleznih celicah.
Efektorski organ Tip receptorja Adrenergični imp. Holinergični imp.
Trahealne in bronhialne mišice b2 Relaksacija + Kontrakcija ++
Bronhialne žleze a1, b2 Zmanjšana sekrecija a1Povečana sekrecija b2 Stimulacija +++
Ţ Mehanizem delovanja agonistov:
Kateholamin se veže na receptor v plazmalemi. Pride do aktivacije adenilat ciklaze, ta pa povroči akomulacijo c-AMP, česar posledica je fosforilacija proteinov in končno bronhodilatacija. b-adr. ag. nimajo sposobnosti preprečevanja vnetja zaradi hitrega razvoja tolerance proinflamatornih in imunskih celic v pljučih. Zaradi izgube obrambe proti bronhokonstrikcijskim stimulusom postanejo dihalne poti 2x bolj občutljive na razne alergene, zato se poveča pogostost poznega astmatičnega odgovora in vnetja.
Ţ Funkcije:
Glavni efekt je dilatacija bronhov zaradi direknega delovanja na b2-adrenoreceptorje v gladkih mišicah. Sekundarni efekt je inhibicija spazmogenih mediatorjev (LTC4, LTD4) in vazodilatatorjev (PGE2, PGI2), ki jih sproščajo mastociti. Verjetno pa inhibirajo tudi ekscitacijo vagusa in višajo mukusni klirens.
b-adrenergične agoniste delimo na hitro delujoče (salbutamol, terbutalin) inhalatorje, ki so najefektivnejši po 30 min. in delujejo 4-6 ur, in počasi delujoče (salmeterol), ki deluje 12 ur.
2.2.1.1. Salbutamol (Albuterol) je sintetični simpatomimetik, ki ga dajemo oralno ali z inhalacijo za lajšanje bronhospazma pri kronični in akutni astmi, bronhitisu in drugih obsruktivnih boleznih. Do bronhodilatacije po inhalaciji pride že po 15 min. Deluje pa 3-4 ure. Oralna doza so 2-4mg tablete, inhalacijska pa 2 spreja po 90 mg na 4-6 ur.
2.2.1.2. Terbutalin je farmakološko podoben salbutamolu. Dajemo ga subkutano, oralno in z inhalacijo. Subkutano prične delovati po 5 min. in traja 4 ure, doza je 0,25mg, oralno začne delovati po 1 uri in traja 7 ur, doza je 5mg, inhalacijska doza je 2 spreja 0,2 mg na 4-6 ur.
2.2.1.3. Isoproterenol in adrenalin sta selektivna stimulatorja b2 receptojev, ki relaksirata gladko mišičje, hkrati pa stimulirata a1 receptorje bronhialnih žil in s tem preprečujeta nastajane edema. Reducirata bronhialno sekrecijo, vendar je zaradi tega mukus viskoznejši in težje izločljiv.
Ţ Stranski učinki:
Adrenergična zdravila lahko povzročajo strah, zaskrbljenost, tremor in utrujenost. Če je uporaba adrenalina in isoproterenola preveč pogosta lahko nastopijo toleranca ali celo paradoksen bronhospazem. Učinki adrenalina so lahko tahikardija in druge motnje srčnega delovanja zaradi možne hipokaliemije. Pacienti, ki inhalirajo velike količine b-agonistov izgubijo nadzor nad vedno hujšo astmo. Prekomerna inhalacija je lahko toksična.


2.2.2. METILKSANTINI
Ksantin je dioksipurin in je strukturno soroden sečni kislini. Antiastmatično deluje protivnetno pri kronični astmi in proti akutnem poslabšanju. Preprečuje razgradnjo c-AMP v 5´AMP, ker inhibira encim fosfodiesterazo. Povečana konc. c-AMP povzroči relaksiranje gladkih mišic in inhibira aktivacijo vnetnih celic, ker je:
· povečana konc. IC Ca
· povišana akumulacija cikličnih nukleotidov (predvsem c-AMP)
· blokiranje receptorjev za adenozin
· inhibicija sinteze prostaglandinov
· znižan metabolizem in privzem kateholaminov v tkivih, razen v živčevju
Največji terapevtski efekt ima t.3. Ksantine dajamo oralno, lahko tudi intravenozno pri status astmatikus.
2.2.2.1. Teofilin se dobro absorbira v GIT. Metabolizira se v jetrih in se nespremenjen izloča v urinu. Deluje bronhodilatatorno, inhibira tudi izplavljanje inflamatornih mediatorjev in stimulira respiratorne centre. Klinično se uporablja kot sekundarno zdravilo, predvsem za preprečevanje astmatičnih napadov ali kot dodatek steroidom in drugim antiastmatičnim agensom pri pacientih, ki se ne odzivajo na zdravljenje z b-agonisti. Optimalni terapevtski efekt ima v območju 30-100 mmol/L, stranski učinki pa se pojavijo že pri konc. okrog 110 mmol/L. Manjši stranski učinki so glavobol, vrtoglavica, nervoza, nespečnost, slabost in epigastrične bolečine. Pri otrocih lahko povzroči vedenjske spremembe. Plazemska konc. se lahko nepredvideno zveča ali zniža pri interakcijah z drugimi zdravili ali pa se poveča razpolovni čas pri boleznih jeter in srca ter pri virusnih infekcijah.
2.2.2.2.Aminofilin je teofilin-etilenamid, ki za razliko od teofilina ni naravnega izvora. Klinična vrednost je podobna, le da se daje intravenozno.


2.2.3.BLOKATORJI MUSKARINSKIH RECEPTORJEV
Muskariske receptorje najdemo v avtonomnih efektornih celicah in v CŽS. So holinergični receptorji, ki jih stimulira muskarin in inhibira atropin. Ekscitacija teh receptorjev povzroča med drugim bronhokostrikcijo in povečano sekrecijo žlez.
2.2.3.1. Ipratropium bromid vpliva na zmanjšanje sekrecije, ne pa tudi na vnetje. Inhibira bronhospazem povzročen z Ach. Inhalira se kot aerosol. Veže se na vse podtipe muskariskih receptorjev (M1-3). Absorbcija v krvni obtok ni najboljša, zato nima vpliva na muskarinske receptoje izven bronhov. Maksimalen efekt je dosežen po 30 min. in traja 3-5 ur. Stranskih efektov je malo, zato je varen in uporaben skupaj z b-adrenergičnimi agonisti.






2.3. PROTIVNETNA TERAPIJA

Astma je spoznana kot kronična vnetna bolezen dihalnih poti. Terapija naj bo zato usmerjena v preprečevanje in zdravljenje vnetja, bolj kot na vzpodbujanje bronhodilatacije. Pri pacientih, ki so umrli za astmo, so ugotovili obsežna vnetja dihalni poti, prav tako pa so ugotovili vnetje pri pacientih z blago astmo. Biopsije so pokazale povečano št. mastocitov, eozinofilcev in limfocitov, bronhoskopije pa rdečico in povečano izločanje mukoze, luščenje epitelija ter zadebelitev bazalne membrane.
Ţ Vnetne celice:
· Mastociti so glavne vnetne celice pri astmi saj se aktivirajo zaradi povečane konc. alergenov in so krivi za takojšnjo bronhokonstrikcijo, vendar so manj vpleteni v razvoj kronične astme. Izločajo prostanglandine in levkotriene.
· Eozinofilci karakterizirajo astmo.Njihovo število je povezano z resnostjo bolezni in so vpleteni v luščenje epitelija.
· Število T limfocitov je povečano kot T helper cells (Th2). Aktivirajo se v dihalnih poteh in sproščajo limfokine npr.: IL-5, ki sproži aktivacijo eozinofilcev.
Ţ Mediatorji vnetja:
· Histamin je bil dolgo znan kot pomemben mediator, vendar pa dolgotrajni antihistaminiki nimajo oz. imajo majhen efekt na simptome astme.
· Levkotrieni so pomembnejši, saj imajo LTD4 antagonisti in inhibitorji 5´lipooksigenaze močan vpliv na potek bolezni.
· PAF, ki ga izločajo makrofagi privlači eozinofilce, vendar njegovi antagonisti nimajo vpliva na astmo.
· Bradikinin je pomemben pri aktivaciji senzoričnih živcev, česar posledica je kašelj in dihalna stiska.
· Citokini so mediatorji ki jih izločajo mnoge celice v dihalih in so znanilci kroničnega vnetja (IL1-8, TNFg, GM-CSF).
Ţ Vnetni efekt
Mediatorji povzročajo bronhokonstrikcijo, eksudacijo plazme in edem, hipersekrecijo mukusa. Vnetje povzroči AHR (airway hiperresponsiveness), ki se kaže kot še močnejše oženje dihalnih poti kot odgovor na različne sprožilce, ki ponavadi ne prizadenejo dihalnih poti (npr.: napor). Povzroči tudi aktivacijo senzoričnih živcev, kar vodi v holinergični refleks bronhokostrikcije.

Ţ Protivnetna zdravila:

2.3.1. GLUKOKORTIKOIDI
Niso bronhodilatatorji, zato niso uspešni pri zdravljenju takojšnjega odgovora na sprožilni dejavnik. Pomembni so pri zdravljenju kroničnega vnetja. Delujejo kot vsi steroidi. Preko plazemskih rezeptorjev pridejo v jedro celice, kjer modulirajo transkripcijo genov in s tem sintezo vnetno aktivnih proteinov. Posledica je povečanje ali zmanjšanja množine proteinov, ki naj na različne načine inhibirajo vnetje.
Astmo kontroliramo z dozo, ki jo po potrebi dvigujemo. Protivnetno delovanje:
· Zmanjšujejo vazodilatacijo žil in eksudacijo tekočin z direktno vazokostrikcijo manjših žil.
· Inhibirajo sekrecijo mukusnih glikoproteinov.
· Znižujejo akumulacijo levkocitov v vnetnem območju, predvsem otežujejo vstop eozinofilcev v pljuča.
· Z redukcijo sinteze IL-3, ki regulira produkcijo mastocitov se zniža zgodnja faza astmatičnega odgovora na alergen ali napor, če je zdravljenje s steroidi dolgotrajno.
· Inhibirajo produkcijo bronhokonstriktorjev in vazodilatatorjev.
· Zavirajo delovanje T limfocitov in njihovo proliferacijo predvsem z zavrtjem produkcije IL-2, zato se zniža produkcija citokinov.
· Znižajo izločanje histamina iz bazofilcev.
· Reducirajo generiranje in sproščanje toksičnih kisikovih radikalov iz nevtrofilcev in makrofagov.


GLUKOKORTIKOIDI


Ż VNETJE
Ż eozinofilci
Ż mastociti ŻCITOKINI
Ż T limfociti
Ż AHR
Ż sekrecija mukusa
Ż eksudacija plazme
­ b-adrenoreceptorji
Ż produkcija mediatorjev
Ż SIMPTOMI


Shema 1: Princip delovanja glukokortikoidov

2.3.1.1. Beklometazon in Budenozid sta sintetična glukokortikoida, ki ju dajemo z umerjeno inhalacijo. Poln efekt dosežejo šele po nekajdnevni terapiji. Stranski učinki so: draženje v grlu, boleče grlo, suha usta, možnost infekcije s kandido. Kandidozo preprečimo z izpiranjem z vodo ali antifungealno terapijo in redukcijo doze. Nenadna prekinitev terapije lahko povzroči akutno adrenalno supresijo.
2.3.1.2. Prednisolon je oralni glukokortikoid, ki ga uporabljamo pri vseh vrstah astme. Kombiniramo ga lahko z intravenoznim Hidrokortizonom. Stranski učinki dolgotrajne terapije so osteoporoza, mišična oslabelot in tendenca k hipoglikemiji. Pri otrocih povzroča inhibicijo rasti že mala doza.

2.3.2. ANTIHISTAMINIKI
So blokatorji H1 receptorjev. Delujejo :
· V gladkem mišičju inhibirajo odziv na histamin in s tem bronhokonsrikcijo.
· V žilah inhibirajo vazokonstriktorni efekt in povišajo permeabilnost, kar privede do formacije edemov.
· Zmanšujejo preobčutljivostno reakcijo, ki jo povzroča histamin.
Pri zdravljenju hude astme niso učinkoviti, zato dajejo prednost fiziološkim antagonistom histamina (adrenalin, prednisolon).
2.3.2.1. Na-Kromoglikat inhibira sproščanje histamina, levkotrienov in drugih mediatorjev preobčutljivostnih reakcij in s tem zmanjšuje stimulus za bronhospazem. Vpliva na mastocite v pljučih, ki so primarne tarčne celice pri preobčutljivostnih reakcijah, vendar pa ne inhibira vezave IgE na mastocite niti ne vezave specifičnih antigenov na IgE.
Ker se zelo slabo absorbira, ga dajemo s pomočjo inhalacije. Inhibirata različne izzive astmatičnega napada in reducirata AHR. Najuspešnejši je pri kontroli blage astme. Stranskih učinkov je malo, največkrat se pojavijo iritacije zgornjih dihal.

2.3.3. DRUGA PROTIVNETNA ZDRAVILA
Omeniti velja LTD4 antagonista, ki je še v razvoju in je uporaben v preprečevanju z aspirinom inducirane bronhokonstrikcije.

2.3.4. IMUNOMODULATORJI
Vnetje je regulirano z Th2 limfociti, zato je uporabna imunosupresivna terapija, ki inhibira aktivacijo T celic. Tak je Metatreksat, ki ga dajemo le pri pacientih, ki imajo težave z oralno uporabo steroidov.
Specifičen inhibitor T limfocitov je Ciklosporin A, ki ima močan antiastmatičen efekt pri hudi astmi.


ASTMA



BRONHOSPAZEM POVEČANO KRONIČNO
IZLOČANJE VNETJE
MUKUSA




Bronhodilatatorji: Ekspektoransi Protivnetna
in mukolitiki: zdravila:
- b-adrenergični agonisti - acetilcistein - glukokortikoidi
- metilksantini - kalijev jodid - antihistaminiki
- blokatorji muskarinskih - imunomodu-
receptorjev latorji
- druga proti-
vnetna zdravila


Shema 2: Vzroki nastanka ( ) in zdravljenje ( ) astme.


3. KLINIČNA UPORABA ZDRAVIL

British Thoracic Society in sod. so l.1990 izvedli revizijo zdravljenja astme pri otrocih in odraslih. Izdelali so sistem stopenjskega zdravljenja in doze ter uporabo novih zdravil, ki so se pojavila na tržišču.

3.1. SISTEM STOPENJSKEGA ZDRAVLJENJA ASTME PRI ODRASLIH

Smrtnost je pri astmi nepričakovano visoka. Veliko smrtnih primerov je zaradi zanašanja na bronhodilatatorje in premajhne uporabe kortikosteroidov, napakah pri objektivnem ocenjevanju napredovanja bolezni in neprimernega nadzora le-te, zato je priporočljiva uporaba protivnetnih zdravil in natančen nadzor bolezni predvsem z spirometrijo.
Pacienti naj začnejo zdravljenje na stopnji primerni napredovanju astme.

1. stopnja: občasna uporaba bronhodilatatorjev
Inhalacija kratko delujočih b-agonistov do prenehanja simptomov. Če je uporaba potrebna več kot 2x dnevno, preidemo na stopnjo 2.Pomembno je, da zna pacient pravilno inhalirati.

2. stopnja: redna inhalacija protivnetnih zdravil
Inhalacija kratko delujočih b-agonistov kot predpisano. Beklometazon ali budenozid 100-400 mg dvakrat dnevno. Alternativa je uporaba kromoglikata, če se kontrola ne doseže z inhalacijo steroidov.

3. stopnja: velike doze steroidnih inhalatorjev
Inhalacija kratko delujočih b-agonistov kot predpisano. Beklometazon ali budezonid 800-2000 mg dnevno z velikim sprejem. Alternativa je uporaba teofilina in kromoglikata, kadar se pacinti slabo odzivajo na velike doze steroidov.

4. stopnja: velike doze steriodnih inhalatorjev in predpisanih bronhodilatatorjev
Inhalacija kratko delujočih b-agonistov kot predpisano. Beklometazon ali budezonid 800-2000 mg dnevno z velikim sprejem. Nadaljna terapija z eno ali več navedenimi možnostmi:· Inhalacija dolgo delujočih b-agonistov· Inhalacija ipratropiuma ali oksitropiuma· Uporaba kromoglikata· Uporaba dolgo delujočih b-agonostičnih tablet· Inhalacija velikih doz bronhodilatatorjev

5. stopnja: dodajanje predpisanih steroidnih tablet
Inhalacija kratko delujočih b-agonistov kot predpisano. Beklometazon ali budezonid 800-2000 mg dnevno z velikim sprejem ter uporaba enega ali več bronhodilatatorjev. Uporaba prednisolon tablet z enkratno dnevno dozo.

“stepping down”, zmanjševanje zdravljenja:
Preverjanje zdravljenja vsakih 3-6 mesecev. Ob stabilizaciji bolezni je možno postopno zmanjševanje zdravljenja. Pri pacientih, katerih zdravljenje se je začelo na stopnji 4 ali 5 ali pa so prijemali steroidne tablete, se lahko zmanjševanje začne kmalu po stabilizaciji; pri pacientih s kronično astmo šele po obdobju 3-6 mesecev stabilnosti.

3.2. AKUTNA TEŽKA ASTMA PRI ODRASLIH

Pokazatelji akutne težke astme:
· ne more končati stavka v enem vdihu
· respiracija >= 25 vdihov /min
· pulz >= 110 /min
· FEV1 = 50\% maksimalnega oz. optimalnega

Življensko nevarni znaki:
· FEV1< od 33\%
· plitko dihanje in cianoza
· bradikardija in hipotenzija
· utrujenost, zmedenost in koma
Če ima pacient katerega od teh simptomov, izmerimo arterijske vrednosti plinov!

TAKOJŠNJE ZDRAVLJENJE:
· Kisik 40-60\%.
· Salbutamol 5mg ali Terbutalin 10mg skupaj s kisikom.
· Prednizolon tablete 30-60mg ali Hidrokortizon 200mg intavenozno ali oboje skupaj.
· Nobenih sedativov.
· Ugotavljanje pnevmotoraksa.
· Če je življenje v nevarnosti, dodaš 0,5mg Ipratropim k b-agonistom in 250mg Aminofilina intravenozno 20 min ali Salbutamol oz. Terbutalin 250 mg 10 min.

NADALJNJE ZDRAVLJENJE:

Ţ če pacient okreva:
· Kisik 40-60\%.
· Prednizolon tablete 30-60 mg dnevno ali Hidrokortizon intravenozno 200 mg na 6 ur.
· b-agoniste na 4 ure.

Ţ če pacient ne okreva po 15-30 min:
· Nadaljuješ s kisikom in steroidi.
· b-agonisti vsakih 15 min.
· Ipratropium 0,5 mg z razpršilcem na 6 ur do izboljšanja.

Ţ če pacient še vedno ne okreva:
· Aminofilin intravanozno 750-1500 mg na 24 ur
· Salbutamol ali Terbutalin lahko nadomestita Aminofilin.


4. MOŽNI NAČINI ZDRAVLJENJA ASTME V PRIHODNJOSTI

Nobeno do sedaj navedeno zdravilo ni idealno, saj nobeno ne pozdravi astme. Najbližje temu so glukokortikoidi vendar imajo precej neprijetnih stranskih učinkov. Idealna bi bili takšna protivnetna zdravila, ki bi se dajala oralno in ne bi imela slabih strani steroidnih zdravil. Nekaj potencialnih zdravil je v razvoju:
4.1. NOVI BRONHODILATATORJI delujejo kot antagonisti LTD4-receptorjev, kot je visoko kompetitivni antagonist Akolat. Jemlje se oralno in preprečuje antigensko in zaradi napora povzročeno bronhokonstrikcijo ter sprošča dihalne poti. Stranki učinki so majhni. Podoben Akolatu je Prankulast, ki pa ga še klinično testirajo.
4.2. NOVA PROTIVNETNA ZDRAVILA delujejo kot inhibitorji 5´lipooksigenaze. Preprečujejo produkcijo spazmogenih levkotrienov LTC4 in LTD4 ter LTB4, ki je verjetno glavni kemotaksin, ki povzroča nabiranje in aktivacijo levkocitov v bronhialni sluznici. Zileutin je prototip, ki blokira antigensko in z naporom povzročeno bronhokostrikcijo in inhibira ter reducira vse faze vnetja.
4.3. NOVI INHIBITORJI NUKLEOTIDNE FOSFODIESTERAZE so inhibitorji tipa IV fosfodiesteraze, ki je selektivna za vnetne celice.
4.4. PAF ANTAGONISTI dosedaj niso uspešni.

5. LITERATURA:
· American Medical Association (razni avtorji): DRUG AVALUATION; Drugs used in bronchial disorder, 393-417, 6th edition,1986
· Goodman L.S., Gilman A.G.: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th edition,1985
· Dale M.M., Rang H.P., Ritter J.M.: Pharmacology, The Respiratory Sistem, 351-365, 3rd edition,1995
· Razni avtorji: Izbrana poglavja iz patološke fiziologije, Sketelj J.: Bronhialna astma, 191-197, 8. izdaja,1996
· Barnes P.J.: Anti-inflamatory Therapy for Asthma, Annu. Rev. Med.,44: 229-242,1993
· Braman S.S.: Drug Treatment of Asthma in the Elderly, Drugs, 51: 415-423, 1996
· British Thoracic Societi in sod.:Guidlines for management of asthma: the summary, BMJ, 306: 776-782,1993
· Hay D.W.P., Torpy T.J., Undem B.J.: Cysteinyl leukotrienes in asthma : old mediators up to new tricks, TiPS, 193:304-309, 1995
· Giembycz M.A.: Phosphodiesterase 4 and tolerance to b-adrenoreceptor agonists in asthma, TiPS, 205:331-336, 1996.