Antibiotiki

Antibiotiki so zdravila, ki delujejo na patogene mikroorganizme. Na njih delujejo tako, da: 1. Inhibirajo sintezo celične stene, 2. Spremenijo permeabilnost celične membrane ali aktivnega transporta skozi celično membrano, 3. Inhibirajo sintezo proteinov, to je inhibicija translacije in transkripcije genoc, 4. Inhibicija sinteze DNA.

Razdelitev:

Skupina Predstavniki Delovanje
PENICILINI penicilin G inh. sinteze cel. stene
CEFALOSPORINI cefuroksin, ceftriakson inh. sinteze cel. Stene
KARBAPENEMI imipenem, meropenem, inh. sinteze cel. Stene
MONOBAKTAMI aztreonam inh. sinteze cel. Stene
b - LAKTAMAZNI INHIBITORJI klavulinat, sulbaktam, tazobaktam
VANKOMICIN & BACITRACIN vankomicin, bacitracin inh. sinteze cel. Stene
AMINOGLIKOZIDI rifampicin, streptomicin, gentamicin, kanamicin, amikacin inh. sinteze proteinov
TETRACIKLINI tetraciklin, doksiciklin, oksitetraciklin, minociklin, klortetraciklin inh. sinteze proteinov
KLORAMFENIKOL kloramfenikol inh. sinteze proteinov
MAKROLIDI eritromicin, klaritromicin, midekamicin, azitromicin
LINKOZAMINI linkomicin, klindamicin inh. sinteze proteinov
LOKALNI ANTIBIOTIKI polimiksin, bacitracin, neomicin inh. sinteze cel. stene in poškodba cel stene
SULFONAMIDI modif. energ. MTB
TRIMETOPRIM modif. energ. MTB
ISONIAZID modif. energ. MTB
RIMFAMPIN modif. sint. NK
QINOLONI modif. sint. NK


1. Penicilini

Definicija: so skupina antibiotikov, ki se je razvila iz primarnega penicilina G, kateri je bil izoliran iz kulture plesni Penicillinum notatum. Ostale skupine so se razvile po sintetični poti ali tako, da so kulturi plesni dodajali različne spojine ali snovi, ki se nato vgrajujejo v penicilin G.

Kemična sestava: skupno jedro vseh penicilinov je 6 - amino - penicilaminska kislina, ki nastane s spojitvijo b - laktamskega in tazolidinskega obroča. Nosilec antibakterijske aktivnosti je b - laktamski obroč. Posamični penicilini se razlikujejo po vrsti substituenta na amino skupini 6 - aminopenicilaminske kisline. b - laktamski obroč se lahko razgradi s pomočjo b - laktamaze (penicilinaze) in nastane kot produkt penicilonska kislina, ki nima več antibakterijske aktivnosti.







Razdelitev glede na kemično strukturo:

Skupina Predstavniki
1. Benzilpenicilin in sorodni penicilini penicilin G, penicilin V, propicilin, feneticilin
2. Penicilini odporni proti penicilinazi dikloksacilin, kloksacilin, flukloksacilin, meticilin
3. Širokospektralni penicilini ampicilin, amoksicilin, pivampicilin, metampicilin
4. Karboksipenicilini (proti Pseudomonasu) karbenicilin, karfecilin
5. Ureidopenicilini azlocilin, mezlocilin, piperacilin

Razdelitev glede na spekter delovanja:

Skupina Spekter delovanja Primeri
skupina I. najmočnejša aktivnost na G+ bakterije, slabo delujejo na G-, velika občutljivost na b - laktamazo penicilin G
skupina II. rezistentni na stafilokokne b - laktamaze, slabo delujejo na G+, ne delujejo na G- nafacilin, meticilin
skupina III. visoka aktivnost proti G- in G+, občutljivost na b - laktamazo karbenicilin, tikarcilin
skupina IV. Stabilni v želodčnem soku in ugodni za oralno terapijo ampicilin, penicilin V, kloksacilin

Druge značilnosti: njihovi preparati so večinoma v obliki Na ali K soli; soli penicilina z prokainom ali benzatinom so ugodne za depo oblike. Po oralni aplikaciji se hitro in popolnoma resorbirajo, zaradi možne lokalne iritacije jih dajemo raje i.v.. Da se izognemo vezanju na proteine iz hrane jih dajemo 1 uro pred ali po jedi. Peniciline dajemo v visokih dozah (miljoni internacionalnih enot), ker se izločajo v velikih količinah preko ledvic (okoli 90). To lahko zaustavimo z probenecidom, ki onemogoči tubularno sekrecijo in poveča koncentracijo penicilina v krvi.

Mehanizem delovanja: preprečujejo nastanek celične stene. Po stopnjah poteka tako: 1. Vezava penicilina na PBP, ki služi kot receptor na bakteriji, 2. Inhibicija sinteze celične stene s pomočjo blokade transpeptidacije peptidoglikanov, 3. Aktivacija avtolitičnih encimov v celični steni bakterije, kar končno povzroči njeno smrt. Podobno delujejo cefalosporini.

Indikacije: penicilin G pri infekcijah, ki jih povzročajo - pnevmokok, streptokok, meningokok, penicliaza - negativni stafilokoki, gonokoki, Treponema pallidum in mnoge druge spirohete, Bacillus anthracis in drugi G+ bacili, klostridiji, aktinomicete, Listeria in Bacteroides (razen B. Fragilis). Pri naslednjih boleznih: pnevmonija, vnetja srednjega ušesa, vnetje žrela, bakterijski meningitis, gonoreja in sifilis.

Stranski učinki:
1. ALERGIJA - od vseh antibiotikov povzročajo največ alergij, tudi 50 vseh alergij na zdravila nasploh; znaki so rdečina na koži, srbenje, urtikarija. Včasih napad težke astme ali celo anafilaktični šok, edem glotisa in možganov. Reakcije so zgodnjega ali poznega tipa. Alergične reakcije so navzrkrižnega tipa, tako, da če je nekdo alergičen na penicilin bo tudi alergičen na npr. cefalosporine, ki so zelo podobni penicilinom.
2. TOKSIČNOST - vsi penicilini dražijo CŽS in povečujejo razdražljivost nevronov. Lahko se pojavijo konvulzije pri preveliki dozi. Lokalna toksičnost se kaže kot lokalno draženje in bolečina, tromboflebitisom in degeneracijo slučajno zadetega živca. Lahko povzroči bruhanje, slabost in diarejo pri oralni uporabi. Lahko se prekomerno razmnožijo patogenin in povzročijo enteritis.





3. SUPERINFEKCIJE - so možne po uporabi penicilina, kot tudi pri kakšnem drugem antibiotiku. Meticilin in nafcilin lahko povzročita agranulocitopenijo, posebno pri otrocih. Meticilin lahko povzroči okvaro ledvic zato se ga zelo redko uporablja.



2. Cefalosporini


V to skupino antibiotikov spada več polisintetičnih derivatov 7-amino-cefalosporinske kisline, ki se pridobiva iz naravnega cefalosporina C. Osnovo amino-cefalosporinske kisline tvori b-laktamski obroč, ki je potreben za antibakterijsko delovanje. Vsi cefalosporini, ki se uporabljajo v terapevtske namene, so dobljeni z substitucijo amino- skupine in uvajanjem različnih stranskih verig na položaju 3 v molekulo amino-cefalosporinske kisline.
Vsi cefalosporini so kristalne snovi, dobro topne v vodi, sorazmerno odporne proti delovanju temperature, pH in b-laktamazam. Po kemični strukturi in mehanizmu delovanja, antibakterijskem spektru in antigenskih lastnostih so podobni penicilinom.

Učinkovanje: je baktericidno na veliko število G+ bakterij, vključno z stafilokoki, ki tvorijo penicilinazo (izjema so stafilokoki rezistentni na oksaciline in enterokoki). Med G - črevesnimi bakterijami so na cefalosporine občutljive še: E. coli, Klebsiela, Proteus mirabilis in Haemophilus influenzae.

Mehanizem delovanja: je analogen kot pri penicilinih in poteka v treh fazah: 1. Vezava nba specifične proteine, ki služijo kot receptor na bakterijah (PBP), 2. Inhibicija sinteze celične stene z blokado transpeptidacije peptidoglikanov, 3. Aktivacija proteolitičnih encimov v celični steni - smrt celice. Rezistenca redko nastane in še to izključno pri G- sevih.
Rezistenca: se pripisuje 1. Slabemu prodiranju v bakterijo, 2. Pomanjkanju PBP za določeno zdravilo, 3. Degradaciji zdravila pod vplivom b-laktamaz (cefalosporinaza), 4. Sintezi posebnega tipa b-laktamaz pri Enterobacter, Serratia in Psevdomonas, 5. Izostanku aktivacije avtolitičnih encimov v steni bakterije

Delitev: delimo jih v štiri generacije, od prve do četrte se je širil njihov spekter delovanja proti G- mikroorganizmom, povečevala njihova aktivnost proti anaerobom, zmanjšala se je učinkovitost proti G+, povečala pa se je učinkovitost proti rezistentnim bakterijam.

Gerneracija I. II. III. IV.
Predstavniki cefalotin, cefazolin cefuroksin, cefoksitin cefataksim, ceftriakson cefpirom, celepim
Spekter delovanja vsi G+, nekateri G-,anaerobi ne! Ne vsi G+, več G-,mnogi anaer., Pseudomonas sp. Ne! G+, G-, anaerobi več G+, Psevdomonasaeruginosa
Občutljivost na b-laktamazo + - - -
Prehod v CŽS - - + +
Indikacije inf. Urinarnega trakta,manjše staf infekcije,manjše polimikrobne,celulitisi, abscesi,krg. Vstavljanje protez meningitis,sepse neznanega izvora, nosokomialne inf. Respiratornega trakta,inf. Urinarnega trakta,inf. Kože, osteomielitis,meningitis,gonoreja, Lymska b. Enterobacter,Psevdomonas,H. influenzae,N. meningitidis,N. gonnorhoeae


3. Makrolidi


Predstavniki: Eritromicin
Klaritromicin
Midekamicin
Azitromicin

Značilnosti: Makrolidi imajo veččlenski laktonski obroč. Učinkujejo na ribosome bakterij, tako, da se vežejo na podenoto 50s ribosoma. To prepreči delovanje peptidil transferaze. Ne pride do translokacije in ni nadaljne sinteze proteina. Eritromicin je izoliran iz aktinomicete Streptomyces erytreus, klindamicin je polsintetični derivat linkomicina, zato paga uvrščamo med linkozamine skupaj z linkomicinom.

Učinek: Eritromicin ima podoben spekter delovanja kot penicilin G, le da deluje še na: enterokoke, mikoplazme in
legionelo.
Kliaritromicin, Azitromicin delujeta na: H. Influenzae, Micobacterium avium, Heicobacter pylori
Midekamicin deluje na: mikoplazme, klamidije, legionelo, G+ (staf., strept.), G- (Haemofilus, Bordetella,
Neisseria), anaerobi (Clostridium, Bacteroides).

Indikacije: 1. Pljučnice: streptokokne, mikobakterijske, legionelarne, …
2. Bakterijski bronhitis: makrolidi se tu uporabljajo kot alternativa
3. Borelioza
4. Kot zaščita pri: endokarditisu, kirurgija ust (če je alergičen na penicilin)

Stranski učinki: Eritromicin je dokaj varno zdravilo, lahko pa nastanejo: blage motnje GIT, hepatotoksičnost
(povišane vrednosti transaminaz), lahko interagirajo z teofilinom, anoreksija, slabost, driska.



4. Aminoglikozidni antibiotiki


Predstavniki: streptomicin tobramicin
neomicin amikacin
kanamicin sisomicin
gentamicin netilmicin

Kemične lastnosti: vsi so amino-sladkorji z glikozidnimi vezmi. Imajo podobna farmakološke in toksikološke učinke. Dobimo jih s sintetskimi procedurami iz različnih sevov streptomicet, deloma pa tudi polsintetsko. Imajo bazične lastnosti in v terapiji se uporabljajo v obliki soli (najpogosteje sulfata), katerih raztopine so najbolj obstojne pri pH 6 do 8.

Spekter: delujejo predvsem na G- bakterije kot tudi na micobacterium tuderculosis. Podobno kot penicilini delujejo na G+ bakterije, tako tudi gentamicin in amikacin predstavljajo osnovo terapije infekcij povzročenih z G- bakterijami.

Mehanizem delovanja: Aminoglikozidi so baktericidna zdravila kar dosežejo z z ireverzibilno inhibicijo proteinske sinteze. Prva faza delovanje je prodiranje skozi ovojnice celice, delno kot aktivni transport, delo pa pasivno.



Ta proces lahko ojačimo z dodajanjem antibiotikov, ki delujejo na steno bakterij (penicilini). Z penicilini in cefalosporini delujejo sinergistično - učinek je večji kot vsota posameznih učinkov. Ker je ta proces odvisen od prisotnosti kisika, so aminoglikozidi neučinkoviti proti striktnim anaerobom. Druga faza je vezava na podenoto 30s ribosoma, to so receptorji s kromosomsko kontrolo. Aminoglikozidi motijo nastajanje proteinov vasj na tri načine: 1. Motijo začetni kompleks nastajanja proteina, 2. Omogočajo napačno odčitavanje šifre na mRNA , kar povzroči dodajanje napačnih aminoksilin, 3. Povzročajo razpadanje polisomov v nefunkcionalne monosome.

Rezistenca: bakterije lahko tvorijo rezistenco, tako, da spreminjajo sestavo površine celice in aminoglik. Ne morejo prodreti v njo, lahko manjka receptor na 30s podenoti, lahko nastanejo encimi, ki razgradijo aminoglikozide.

Farmakokinetika: Aminoglikozidi se zelo slabo resorbirajo iz GIT, ker so zelo polarne spojine. Po i.v. aplikaciji so maksimalne koncentracije v krvi po nekaj urah. Ker so polarni se tudi zelo slabo razporejajo med kompartmenti, saj so težave pri prehajanju bioloških membran. Velik del se jih izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki, tako, da v urinu dosežejo večje koncentracije. Pri okvarjenih ledvicah lahko nastane kumulacija. Aminoglikozidi se iz prebavne cevi ne resorbirajo, zato moramo takrat, kadar ne želimo lokalnega učinka v prebavilih, dajati i.v., i.m. ali v infuziji. Se hitro porazdelijo po telesu in se iz njega hitro izločijo. Značilno je kopičenje v vodici notranjega ušesa.

Indikacije:
1. Tuberkuloza (streptomicin)
2. Endokarditis lenta (streptomicin, penicilin)
3. Bruceloza, tularemija (skupaj z tetraciklini)
4. Infekcije urinarnega trakta (skupaj z karbecilinom ali cefalosporini)
5. Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Serratia
6. nosokomialne infekcije
7. infekcije sečil (zaradi visokih lokalnih koncentracij)


Stranski učinki:
1. Streptomicin: nevrotoksičen učinek obsega 8. Možganski živec in vodi do poškodb vestibularnega ali kohlearnega aparata (motnje ravnotežja, vrtoglavice, nistagmus), ki se popravijo po prekinitvi terapije, pri motnjah sluha pa lahko po prekinitvi terapije pride do popolne gluhosti. Velike doze lahko poškodujejo ledvice, na nevromišični spoj delujejo podobno kot kurare 8nevarno pri miasteniji gravis in pri že kurariziranih). Alergične reakcije (erupcije na koži, povišana temperatura, slabost, bruhanje). Pri osebah, ki delajo z strepromicinom lahko pride do kontaktnega dermatitisa, lahko so tudi lokalni alergični pojavi. Kontraindikacije: nosečnost, poškodba sluha, alergija, insuficienca ledvic.

2. Gentamicin: poškodba vestibularnega aparata pri 1 bolnikov, pogosteje pri ledvično insuficientnih. Po prekinitvi terapije težave izginejo lahko pa ostanejo. Večje doze, ki poškodujejo ledvice pripeljejo do proteinurije in azotemije, pr tistih, ki že imajo poškodovane ledvice ali pri tistih, ki hkrati jemljejo diuretike ali cefalosporine. Kontraindiciran je v nosečnosti.












5. Tetraciklini



Predstavniki: 1. Kloramfenikol 4. Oksitetraciklin
2. Doksiciklin 5. Metaciklin
3. Minociklin 6. Demeklociklin


Značilnosti: So derivati naftacena (ciklični ogljikovodik), ki ima štiri obroče. Razlikujejo se po različnih skupinah pripetih na obroč. Izolirani so iz kultur streptomicet. So amfotermne, klistalne substance, slabo topne v vodi. Glavni dve lastnosti sta peroralna uporaba in širok spekter delovanja.

Učinek: delujejo antimikrobno, tako na G+, kot tudi na G- bakterije, kot tudi na rikecije, mikoplazme, klamidije, spirohete, leptospire in amebe. V terapijski dozah delujejo bakteriostatično. Vežejo se na podenoto 30s na ribosom. Na ta način je motena sinteza proteinov in peptidov, ker delujejo v fazi elongacije in motijo podalševanje verige aminokislin. Človek nima mehanizma,ki povzroči kopičenje teraciklinov v celicah kot se to zgodi pri bakterijah. Mnoge G- bakterije so rezistentne, rezistenca se prenaša z plazmidi. Odpornost se razvije postopoma, ko pa je enkrat razvita velja za vse tetracikline (popolna vzporedna rezistenca).

Farmakokinetika: Se resorbirajo dokaj dobro, v zadostni količini, del se eliminira z blatom. Razlog za nepopolno absorbcijo je slaba topnost tetraciklinov v alkalnem okolju in nastajanje helatov (z Ca, Mg in Al ioni). Mleko in antacidi motijo absorbcijo. Klortetraciklin se slabo resorbira (30) zato ga uporabljamo krajevno, doksiciklin in minociklin se resorbirajo v 90, zato se uporabljajo peroralno. Rzporejanje je enakomerno, slabo prehajajo v CŽS. Kopičijo se v kosteh in zobeh. Prehajajo v plod. Koncentrirajo se v jetrih in izločajo z žolčem, v obliki konjugata. t 1/2 je 8 ur.


Indikacije: 1. Micoplasma pneumoniae 8. tularemija
2. rikecoze (pegavi tifus, Q mrzlica) 9. učinkovit pri kroničnem bronhitisu, infekcijah
3. povratna mrzlica žolčnika in urinarnega trakta
4. linfogranuloma venereum 10. kot zdravilo druge izbire pri preobčutljivih na
5. psitakoza penicilin
6. trahom
7. ulcus molle

Stranski učinki: 1. Slabost, nausea, bruhanje, včasih driska
2. superinfekcija z rezistentnimi bakterijami in glivami zaradi supresije
saprofitne črevesne flore (endokarditis, psevdomembranozni enterokolitis - C. difficile)
3. maščobna infiltracija jeter (po i.v. aplikaciji, zmanjšano nastajanje koagul. faktorjev)
4. pri otrocih kopičenje v kosteh in zobeh, nagnjenost h kariesu (ne dajemo do 8 let)
5. izogibamo se intenzivnemu sončenju, na izpostavljenih delih nastajajo eritemi in edemi
(fotosenzibilizacija)






6. Kloramfenikol


Kloramfenikol je peroralni antibiotik s širokim spektrom delovanja, podobnim spektru tetraciklinov. Kloramfenikol povzroča hude okvare kostnega mozga zato se ga uporablja le izjemoma v smrtno nevarnih infekcijah. Izoliran je iz gljivice streptomices venezuelae, danes pa ga pridobivamo sintetično.

Kemične značilnosti: Njegova struktura je zelo enostavna in je podobna strukturi efedrina.

Delovanje: Je močan inhibitorproteinske sinteze v bakterijah in deluje bakteriostatično. Veže se na receptorno mesto na 50s podenoti ribosoma, kjer moti vstavljanje aminokislin v novo nastali peptid s tem, da inhibira peptidil transferazo. Inhibira tudi sintezo proteinov v mitohondrijih celic kostnega mozga sesalcev, na druge celice pa ne deluje. Deluje na mnoge bakterije (G+ in G-) in rikecije, zato pravimo, da ima širok spekter delovanja.

Učinek: dobro deluje na salmonele, šigele, Haemophilus influenzae, Neisserio meningitidis ter na nekatere soje Bacteroidesa. Učinkuje praktično na vse anaerobe in enterobakterije. Vrste pseudomonasa, mikobakterije, virusi, enoceličarji in gljivice so praktično neobčutljivi na kloramfenikol.

Rezistenca: se prenaša preko plazmidov ali (RTF - resistence transfer factors), ki lahko prenesejo multiplo rezistenco iz ene bakterije na drugo. Tako je lahko neka bakterija rezistentna hkrati na kloramfenikol, tetracikline, streptomicin in lahko še na druge antibiotike. Rezistenco proti kloramfenikolu povzroča kloramfenikol-acetil-transferaza, ki razgrajuje kloramfenikol (zaestritev z ocetno kislino).

Farmakokinetika: se resobrira dobro in skoraj v popolnosti (90). Koncentracija v krvi je proporcionalna dobljeni dozi, aktivna koncentracija obstaja od 6 do 8 ur. Hitro se razporeja po tkivih, tudi v CŽS in plod. 10 se izloča v aktivni obliki, 90 pa s konjugacijo z glukuronsko kislino v jetrih (v urin). Manjši del se izloča v slini in povzroča grenek okus.

Indikacije: 1. Infekcije s salmonelami (trebušni tifus in paratifus)
2. Infekcije z Haemophilus influenzae (meningitis, pneumonija, laringotraheitis)
3. Meningokokne infekcije pri bolnikih, ki so občutljivi na peniciline
4. V anaerobnih in mešanih infekcijah CŽS (absces možganov)
5. Peritonitis po perforaciji slepega črevesa, tankega ali debelega črevesa
6. Po ginekoloških operacijah (postabortalnih in postpartalnih)
7. V infekcijah z rikecijami

Stranski učinki: