Blokatorji Ca2+ kanalov
Simon Božičevič


Uvod
Že leta 1962 so poročali, da verapamil pri hipertenziji in ne pri normotonikih uspešno zniža krvni tlak, če ga damo intravenozno. Po letu 1970 pa so se vrstila poročila o učinkovitosti verapamila in drugih kalcijevih antagonistov v zniževanju krvnega tlaka, kadar je poveèan periferni upor (vazokonstrikcija) zaradi pospešenega vstopanja kalcija v celico. Kalcijevi antagonisti znižujejo kalcijeve ione v citosolu z zmanjšanjem tega prenosa zato spadajo med moène vazodilatatorje.


Lastnosti Ca2+ blokatorjev
Blokatorji Ca2+ kanalov so pomembna skupina zdravil za zdravljenje hipertenzije. Njihova uporaba pri zdravljenju hipertenzije izhaja iz tega dejstva, da je stabilna hipertenzija posledica poveèanega žilnega perifernega upora. Namreè kontrakcija gladkega mišièja v žilju je odvisna od znotrajceliène koncentracije Ca2+ in inhibicija prehoda Ca2+ preko membrane lahko zmanjša celotno kolièino kalcija, kar lahko spremeni razmere v celici. Tako Ca2+ blokatorji znižujejo krvni tlak z relaksacijo gladke muskulature žilja in z zmanjšanjem perifernega upora. Kot posledica zmanjšanja perifernega žilnega upora, Ca2+ blokatorji povzroèijo baroreceptorsko posredovano simpatièno reakcijo. V primeru dihidropirimidinov skušajo omiliti tahikardijo, ki je posledica simpatiène stimulacije sinoatrialnega vozla, medtem ko pri verapamilu in diltiazemu tahikardije sploh ni oziroma je ta minimalna, zaradi negativnega kromotropnega uèinka the dveh zdravil. Poveèana adrenergièna stimulacija srca služi zato,da nasprotuje negativnemu inotropnemu uèinku Ca2+ blokatorjev kot so: verapamil,
diltiazem in nifedipin. Pomen tega kompenzatornega kontraktilnega uèinka miokarda lahko upoštevamo pri odloèitvah glede uporabe b adrenergiènih antagonistov posebno pri pacientih, kateri so nagnjeni k hipertenziji. Adrenergièni odziv na blokatorje Ca2+ kanalov deluje tudi tako, da poveèa hipotenzivni uèinek teh zdravil in sicer tako, da kadar je vazokonstriktorski refleks zmanjšan (npr. pri zdravljenju z a adrenergiènimi antagonisti) se hipotenzivni efekt kalcijevih blokatorjev poveèa, vèasih celo preveè.

Pri obravnavanju kardiovaskularnih efektov blokatorjev Ca2+ kanalov je potrebno ovrednotiti pomen obeh hemodinamskih efektov na normalno srce in interakcijo teh zdravil pri boleznih srca. Srèni infarkt in bolezni koronarnih arterij sta pomembni posledici hipertenzije. Kot posledica periferne vazodilatacije, lahko Ca2+ blokatorji lahko poveèajo venski priliv, ki se kaže kot poveèan srèni output, razen v primeru Ca blokatorjev, ki povzroèajo negativni inotropni efekt (npr. verapamil). Poveèan venski priliv ni tako velik kot pri minoksidilu ali hidralazinu, kar pa upoštevamo pri bolnikih z diastoliènimi disfunkcijami. Kalcijevi blokatorji ne popravijo diastoliène funkcije ventrikla. Neinvazivne študije so pokazale, da se razmerje polnitve levega ventrikla pri hipertenzivnih pacientih zmanjša ob uporabi Ca2+ blokatorjev. Dokazano je bilo, da verapamil povroèa poveèanje konènega diastoliènega pritiska v levem ventriklu.

Glede na to, da Ca2+ blokatorji ne izboljšajo oziroma lahko celo poslabšajo hemodinamiko srca pri diastoliènih motnjah pa moramo tu upoštevati še en veèji prispevek k diastolièni disfunkciji.

Pregled vseh poskusov, ki vrednotijo vplive hipertenzivnih agensov na maso levega ventrila zakljuèuje, da èeprav Ca2+ blokatorji zmanjšujejo maso levega ventrikla (in so bolj uèinkoviti od diuretikov) so manj uèinkoviti od inhibitorjev angiotenzin konvertaze in metildope. Torej Ca2+ blokatorji naj nebi bili prvo zdravilo po katerem bi segli pri pacientih pri katerih spremlja hipertzenzijo tudi hipertrofija levega ventrikla niti kot dominantno zdravilo v kombinaciji z drugimi.


Učinkovitost Ca2+ blokatorjev in tveganje
Vsi Ca2+ blokatorji so enako uèinkoviti, èe jih uporabljamo posamezno v primerih, ko skušamo izboljšati hipertenzijo in v primerjalnih študijah. Kalcijevi blokatorji so v zniževanju krvnega pritiska enako uèinkoviti kot antagonisti b adrenergiènih receptorjev ali diuretiki.
Prisotnost ishemiène bolezni srca kateri je pridružena hipertenzija zahtevajo posebno skupino Ca2+ blokatorjev. Pri bolniki zdravljeni z nifedipinom so ugotovili veèjo smrtnost kot pri kontrolni skupini, poveèana tveganje je odvisno od doze zdravila. Bolniki, ki so dobivali nifedipin (80 mg/dan) imajo poveèano tveganje za smrt za faktor 2,5 veèji kot kontrolna skupina. To se nanaša na vse dihidropiridine s kratko razpolovno dobo in sicer ti povzroèajo veè nihanj v krvnem tlaku z spremljajoèimi adrenergiènimi reakcijami. Zaradi the ugotovitev in teže stranskih uèinkov nifedipina in drugih dihidropiridinov je njihova uporaba pri hipertenzivnih bolnikih z ishemièno okvaro srca nepriporoèljiva, pa tudi visokih doz se izogibamo pri zdravljenju hipertenzij na sploh.

Pojav stranskih uèinkov
Pojav nasprotnih reakcij pri uporabi Ca2+ blokatorjev varira med posameznimi zdravili v tej skupini, toda le mjhen odstotek bolnikov opusti ta zdravila zaradi spremljajoèih pojavov. Tako dihidropiridini povzroèajo najveèjo incidenco med vaskularnimi stranskimi uèinki. Približno 10 pacientov, ki dobivajo standardno kolièino nifedipina (kapsule z takojšnjim sprošèanjem) povzroèajo:glavobol, rdeèico, vrtoglavico in periferne edeme. Vrtoglavica in rdeèica sta manjša problema pri drugih oblikah doziranja zravil, predvsem pri tistih dihidropiridinih z dolgo razpolovno dobo saj ostaja koncentracija vplazmi relativno konstantna. Edem je najbrž posledica poveèanega hidrostatskega pritiska v spodnjih okonèinah zaradi prekapilarne dila-tacije in refleksa postkapilarne konstrikcije. Kontrakcija spodnjega ezofagealnega sfinktra je inhibirana z Ca2+ blokatorji. Vsi Ca2+ lahko povzroèajo gastroezofagealni reflux. Zaprtje je obièajen stranski uèinek verapamila, toda manj pogost je pri drugih Ca2+ blokatorji.
Diltiazem ali verapamil lahko inhibirata sinoatrialni vozel lahko povzroèi bradikardijo ali ustavitve sinoatrialnega vozla, še bolj pa pri bolnikih z motnjami v sinoatrialnem vozlu. Ta efekt je še poveèan ob souporabi antagonistov b adrenergiènih receptorjev.

Doziranje Ca2+ blokatorjev v terapiji
Oralno doziranje nifedipina je ena od možnosti za urgentno znižanje krvnega tlaka. Za hitrejšo absorbcijo moramo kapsulo preluknjati z ostrim predmetom ali zlomiti, da omogoèimo kar se da hiter izhod zdravilu. Dajanje zdravil sublingualno ne doseže maksimalno koncentracijo v plazmi niè hitreje kot oralno dajanje. Kadar uporabljamo nifedipin za hitro zmanjšanje krvnega tlaka, povzroèi zaèetna obièajna doza (10mg) hipotenzivni uèinek v 10. minutah, maksimalni uèinek pa doseže po 30. do 40. minutah.

Učinkovitost Ca2+ blokatorjev
Blokatorji Ca2+ kanalov so mnogostranska zdravila z dokazano uèinkovitostjo pri vseh tipih bolnikov. Predsem se zdijo uèinkoviti pri hipertenziji z znižanim reninom. To je pomembno pri zdravljenju populacij pri katerih je znižan renin bolj pogost. Velja naèelo, da so kalcijevi antagonisti mnogo uèinkovitejši pri starejših ljudeh in èrncih kot pri mlajših. Pri starejših so bolj uèinkoviti, ker so pri njih nastale funkcionalne abnormalnosti gladkih mišic v stenah žil s staranjem, pa tudi farmakokinetika je v starosti spremenjena in rezultat tega je veèja biorazpoložljivost verapamila, diltiazema, nifedipina in nikardipina. Uèinkovitost Ca2+ blokatorjev se še poveèa ob souporabi z: inhibitorjem angiotenzin konvertnega encima, metildope ali antagonisti b adrenergiènih receptorjev. Diuretiki tudi poveèujejo uèinkovitost Ca2+ blokatorjev, vendar ta podatek ni zanesljiv.
Pri zdravljenju z Ca2+ blokatorji lahko pride do interakcije z drugimi zdravili, tako verapamil lako poveèa koncentracijo digoksina v plazmi. V primeru, da uporabljamo Ca2+ blokatorje skupaj z quinidinom lahko povzroèijo preveliko hipotenzijo, predvsem pri bolnikih z subaortno idiopatsko stenozo. Ca2+ blokatorje ne uporabljamo pri bolnikih z abnormalnostmi v sinoatrialnem ali atrioventrikularnem vozlu, drugaèe so zdravila varna pri hipertezivnih pacientih z astmo, hiperlipidemijo, diabetes mellitus ali ledviènimi motnjami. Ca2+ blokatorji ne vplivajo na koncentracijo lipidov, uriène kisline ali elektrolitov v plazmi.


Kalcijevi antagonisti

Amlodipin AMLOPIN
Nisoldipin SYSCOR









-
-
Diltiazem - ALDIZEM
Nitrendipin - UNIPRES
- DILTIAZEM
Verapamil - ISOPTIN
-DILZEM - LEKOPTIN
Galopamil - PROCORUM - VERAPAMIL
Isradipin - TENZIPIN
Lacidipin - LACIPIL
Nifedipin - ADALAT
- CORDIPIN
- NIFADIL
- NIFECARD
- NIFEDIPIN
Nicardipin - BARIZIN
Nimotop - NIMOTOP