1. UVOD
Diabetes mellitus je kronična metabolna bolezen, za katero je značilna visoka koncentracija krvne glukoze (glc) – hiperglikemija (na tešče: konc.glc7mmol/l; 2 uri po obroku: konc.glc10mmol/l) in nastopi zaradi pomanjkanja inzulina ali odpornosti na inzulin. Hiperglikemija se pojavi zaradi nekontroliranega izločanja glukoze iz jeter in reduciranega privzema glukoze v skeletno mišičje ter zmanjšane sinteze glikogena. Ko je koncentracija glukoze v krvi povišana, se le-ta izloča preko ledvic z urinom (glikosurija) in povzroči osmotsko diurezo (poliurija) zaradi česar nastopi dehidracija in žeja. Pomanjkanje inzulina povzroči hujšanje, ker se poveča razgradnja in zmanjša sinteza proteinov. V odsotnosti aerobnega metabolizma ogljikovih hidratov se acetil koencim A v anaerobnih pogojih pretvori v acetoacetat, beta hidroksibutirat in aceton, kar se kaže kot ketoza.
Posledica metabolne preureditve pri diabetesu povzroči številne komplikacije že v nekaj letih, izstopajo predvsem bolezni krvožilja (makro- in mikrovaskularne angiopatije). Posledično so pri diabetičnih bolnikih pogostejši ateromi, mikrovaskularne angiopatije pa prizadenejo predvsem ledvice, mrežnico in periferne živce. Skupaj s hipertenzijo privedejo do progresivne ledvične odpovedi, ki se začne z mikroalbuminurijo.
Diabetična nevropatija je povezana z akumulacijo slabo metaboliziranih osmotsko aktivnih presnovkov glukoze kot je npr. sorbitol.
Znani sta 2 obliki diabetesa mellitusa. Za tip 1 (juvenilni, inzulinsko odvisni) diabetesa je značilno popolno pomanjkanje inzulina zaradi uničenja celic  trebušne slinavke, njen hud zaplet pa je diabetična ketoacidoza. Lahko pa je tudi posledica virusne okužbe, v primeru če je poškodovanih več kot 90 celic  trebušne slinavke. Pri 2. tipu diabetesa (starosten, inzulinsko neodvisen) je prisotna tako inzulinska resistenca kot motena regulacija sekrecije inzulina. Njegova incidenca strmo raste s starostjo, s tem ko se funkcija celic  zmanjšuje.

2. REGULACIJA GLUKOZE V KRVI
Konstantna koncentracija glukoze v krvi je pomembna zato, ker jo možgani uporabljajo kot edini vir energije. Vsi presnovni procesi so zato usmerjeni v preprečevanje padca glukoze v krvi (preprečevanje hipoglikemije), da lahko živčevje normalno deluje. S hranjenjem dobimo več energije kot je potrebujemo, zato se odvečne kalorije skladiščijo v obliki glikogena ali maščob. Med stradanjem se zaloge regulirano mobilizirajo. Pri tem ima pomembno vlogo hormon inzulin. Povišana koncentracija glukoze je dražljaj za sproščanje inzulina, medtem ko znižana koncentracija zmanjša njegovo izločanje. Hkrati se pri hipoglikemiji začnejo sproščati antagonisti inzulina (glukagon, adrenalin, glukokortikoidi, rastni hormon), ki povišajo raven glukoze.

Tabela 1: Učinki hormonov na raven glukoze v krvi
HORMON DELOVANJE DRAŽLJAJ SPROŠČANJA UČINKI
INZULIN  privzem Glc
 sinteza glikogena
 glikogenoliza
 glukoneogeneza
Akutna porast Glc
 Glc
GLUKAGON  glikogenoliza
 glukoneogeneza
Hipoglikemija
Glc  3mmol/l, napor, stres, visokoproteinski obroki…


 Glc

ADRENALIN  glikogenoliza
 privzem Glc
GLUKOKORTIKOIDI  glukoneogeneza
 privzem in poraba Glc
RASTNI HORMON  privzem Glc


a) INZULIN
Inzulin je zgrajen iz dveh polipeptidnih verig, A in B. Njegova sinteza poteka v celicah  Langerhansovih otočkov v trebušni slinavki. Sintetizira se kot prekurzor (preproinzulin) in se iz RER (rough endoplasmic reticulum) prenese v GA (Golgijev aparat), kjer se cepi najprej v proinzulin, nato pa v inzulin in C-peptid. Ti dve molekuli sta shranjeni v granulah celic . Na sintezo in sproščanje inzulina vpliva koncentracija krvne glukoze. Sproščanje ima dve fazi:
1. začetna (hitra) faza – sproščanje shranjenega hormona
2. pozna (zakasnjena) faza – sproščanje shranjenega in na novo sintetiziranega inzulina


Slika 1: Faze sproščanja inzulina

Kalijevi od ATP odvisni kanalčki (KATP) določajo mirovni membranski potencial celic . Glukoza vstopa v celice  preko transporterja GLUT-2, glukokinaza jo nato fosforilira (Glc-6-P) in prične se glikoliza. Nastali ATP sedaj blokira KATP kanalčke, kar povzroči depolarizacijo membrane in odprtje napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov. Ca vstopi v celico  in preko sekundarnih signalnih molekul sproži izločanje inzulina. Izločanje inzulina stimulirajo tudi gastrointestinalni hormoni (gastrin, sekretin, holecistokinin, GIP, GLP), ki se sproščajo ob hranjenju. Drugi pomembni dražljaji so še AK (Arg, Leu), MK (maščobne kisline), parasimpatik in zdravila, ki delujejo na receptorje sulfonil uree. Sproščanje inzulina inhibira simpatik. Adrenalin zvišuje raven glukoze z inhibicijo sproščanja inzulina (preko receptorjev 2) in stimulira glikogenolizo (preko receptorjev 2) v skeletnih mišicah in jetrih. Sproščanje inhibirajo tudi različni peptidi (somatostatin, amilin, galanin).

Slika 2: Sinteza in izločanje inzulina iz celice 

Slika 3: Vezava inzulina na receptor in proženje njegovih učinkov v tarčnih celicah

Tabela 2: Učinki inzulina na metabolizem ogljikovih hidratov, maščob in proteinov v jetrih, mišicah in maščevju
TIP METABOLIZMA HEPATOCITI ADIPOCITI MIOCITI

OGLJIKOVI HIDRATI  glukoneogeneza
 glikogenoliza
 glikoliza
 glikogeneza  privzem Glc
 sinteza glicerola  privzem Glc
 glikoliza
 glikogeneza

MAŠČOBE  lipogeneza
 lipoliza  sinteza TAG
 sinteza MK
 lipoliza
/
PROTEINI  razgradnja proteinov /  privzem AK
 sinteza proteinov


Poleg naštetih učinkov inzulin vpliva tudi na transport K, Ca, nukleozidov in Pi v celice. Je zelo pomemben anabolni hormon, predvsem med razvojem zarodka. Stimulira celično proliferacijo in je tesno povezan s telesnim in organskim razvojem.

Inzulin se na tarčni celici veže na specifični receptor, ki je zgrajen iz dveh  (vezavna domena) in dveh  (tirozinsko kinazna aktivnost) podenot. Vezava inzulina sproži konformacijsko spremembo in avtofosforilacijo receptorja. Temu sledi fosforilacija številnih substratov. PI-3 kinaza se aktivira in povzroči vgrajevanje GLUT-4 transporterjev v membrano tarčnih celic. Glukoza lahko vstopi v celico (glej sliko 3).

b) GLUKAGON
Glukagon je zgrajen iz ene polipeptidne verige. Sintetizira se predvsem v celicah  trebušne slinavke, pa tudi v zgornjem GIT. Glavni dražljaj za izločanje je povišana koncentracija AK (Arg) v plazmi. Na izločanje vpliva tudi nizka koncentracija glukoze in MK v plazmi, izločanje pa inhibira visoka koncentracija le teh. Simpatikus in adrenalin stimulirajo sproščanje preko receptorjev . Parasimpatik tudi zveča sekrecijo, medtem ko somatostatin (celice D pankreasa) inhibira sekrecijo glukagona.
Glukagon zvišuje glukozo v krvi in stimulira razgradnjo maščob in proteinov. Stimulira glikogenolizo in glukoneogenezo ter inhibira sintezo glikogena in oksidacijo glukoze. Njegovi metabolni učinki na tarčne celice nasprotujejo inzulinu. Zvišuje srčno frekvenco in kontraktilnost srca, vendar manj kot adrenalin.

c) SOMATOSTATIN
Izloča se iz celic D pankreasa. Lokalno inhibira sproščanje inzulina in glukagona.


3. ORALNA HIPOGLIKEMIČNA ZDRAVILA

Glavni predstavniki so bigvanidi, sulfonilurea in druga zdravila, ki delujejo na sulfureazni receptor ter glitazon. Akarboza je inhibitor α-glukozidaze.

a) BIGVANIDI
Glavni predstavnik je metformin.

 Delovanje in mehanizem
Bigvanidi znižujejo raven glukoze v krvi. Povečajo privzemanje in izkoriščanje glukoze v skeletnih mišicah ter zmanjšujejo glukoneogenezo v jetrih.
Metformin poleg tega , da znižuje glukozo v krvi obenem niža še raven LDL in VLDL.

 Farmakokinetični vidik
Razpolovna doba metformina je približno 3 ure. Izloča se nespremenjen z urinom.

 Neželeni učinki
Pogosti neželeni učinki metformina so gastrointestinalne motnje (npr. anoreksija, diareja, nauzea), ki so le bežne. Laktazna acidoza je redka, ampak lahko povzroči smrt zaradi toksičnosti. Metformina ne bi smeli dajati bolnikom z ledvično ali jetrno boleznijo, hipoksično boleznijo pljuč, srčno okvaro, saj imajo predispozicijo za acidozo zaradi zmanjšanega izločanja zdravil in zmanjšane oksidacije tkiv. Povzročajo kontraindikacije v nosečnosti. Dolgotrajna uporaba lahko ovira absorbcijo vitamina B12.

 Klinična uporaba
Uporablja se pri bolnikih z diabetesom tipa 2. Ne spodbuja apetita in je uporaben pri večini bolnikov diabetesa tipa 2, ki imajo prekomerno telesno težo in pri katerih zdravljenje s samo dieto ni uspešno.
Ne povzroča hipoglikemije in ga lahko kombiniramo s sulfonilureo, glitazonom ali inzulinom.


b) SULFONILUREA
Sulfoniluree so odkrili naključno po opazovanju sulfonamidnih derivatov, ki povzročajo hipoglikemijo. Prvi zdravili te skupine sta bili tolbutamid in klorpropamid.
Klorpropamid ima dolgo delujoč učinek in znaten del se ga izloči z urinom. Posledično lahko pride do hude hipoglikemije, predvsem pri starejših bolnikih, pri katerih ledvična funkcija oslabi. Njegovo delovanje je podobno antidiuretskemu hormonu (distalne ledvične cevke). Klorpropamida se ne uporablja več.
Sekundarne sulfoniluree kot sta npr. glibenklamid, glipizid, so močnejše od prejšnjih. Maksimalni hipoglikemični učinek in neuspehi zdravljenja sta podobna kot pri tolbutamidu.

 Mehanizem delovanja
Delujejo na celice β pankreasa tako, da spodbujajo sekrecijo inzulina ter tako znižujejo glukozo v plazmi. Visoko-afinitetni receptorji sulfoniluree so na KATP kanalih v plazemskih membranah celic β. Zdravila zmanjšujejo prehod K+ v celicah β z zaprtjem KATP kanalčkov, kar povzroči depolarizacijo, vstop Ca 2+ in sekrecijo inzulina.

 Farmakokinetični vidik
Sulfoniluree se dobro absorbirajo in večina doseže vrh koncentracije v plazmi v 2-4 urah. Trajanje delovanja variira med zdravili. Vsa se trdno vežejo na plazemski albumin in so vključena v interakcije z drugimi zdravili, ki tekmujejo za vezavno mesto. Večina se jih izloči z urinom, tako da je njihovo delovanje večje pri starejših in bolnikih z ledvično boleznijo. Prehajajo tudi skozi placento in stimulirajo fetalne celice β, da te izločajo inzulin ter povzročajo hude hipoglikemije pri rojstvu. Je kontraindiciran v nosečnosti.

 Neželeni učinki
Sulfoniluree so ponavadi dobro tolerirane. Najbolj pogosti stranski učinek je hipoglikemija, ki je lahko težka in dolgotrajna. Pogostnost je povezana z močjo in trajanjem delovanja zdravila. Najbolj pogosto se pojavlja pri klorpropamidu in glibenklamidu, najredkeje pa pri tolbutamidu. Glibenklamida se je najbolje izogibati starejšim in pacientom z lažjo ledvično odpovedjo, zaradi nevarnosti hipoglikemije, ker se posamezni metaboliti izločajo z urinom in so še delno aktivni.
Sulfoniluree stimulirajo apetit (verjetno zaradi učinka na sekrecijo inzulina in glukoze v krvi) in pogosto povzročajo povečanje telesne mase. To je glaven problem pri debelih diabetikih. Okrog 3 pacientov pridobi gastrointestinalno okvaro, pojavita pa se tudi lahko alergijski kožni izpuščaji in poškodba kostnega mozga.
V času akutnega miokardnega infarkta pri diabetikih tipa 2 prekinemo zdravljenje s sulfonilureami in začnemo zdraviti z inzulinom. Pomembno vprašanje je ali ima dolgotrajna terapija z oralnimi hipoglikemičnimi zdravili vpliv na kardiovaskularni sistem.

 Interakcije med zdravili
Določena zdravila povečajo učinke hipoglikemije sulfoniluree. Zdravila, ki ob istočasnem jemanju s sulfonilureami povzročajo močno hipoglikemijo: nesteroidna protivnetna zdravila, kumarin, sulfinpirazon, alkohol, inhibitorji monoaminskih ureaz, nekateri antibiotiki (sulfonamid, trimetoprim, kloramfenikol) in nekatera protiglivična zdravila. Verjeten razlog interakcij je tekmovanje učinkovin za metabolične encime, kot tudi vezava na plazemske in ekskrecijske proteine.
Učinkovine, ki znižajo delovanje sulfoniluree vsebujejo velike doze tiazidnega diuretika in kortikosteroidov.

 Klinična uporaba
Sulfoniluree potrebujejo funkcionalne celice β, zato so uporabne v zgodnjih stanjih diabetesa tipa 2. Lahko jih kombiniramo z metforminom in tiazolidindioni (glitazoni).

c) DRUGA ZDRAVILA, KI STIMULIRAJO SEKRECIJO INZULINA
V zadnjih letih so odkrili številna zdravila, ki nimajo sulfoniluree, a stimulirajo sekrecijo inzulina. Mednje spadata repaglinid in nateglinid, ki tako kot sulfonilurea blokirajo sulfonilurein receptor na KATP kanalih na membranah celic β trebušne slinavke. Nateglinid strukturno izhaja iz D-fenilalanina in prav tako v poskusu inhibira tok rubidijevih ionov skozi KATP kanale iz celic β v katerih je nakopičen ta izotop. V primerjavi s sulfonilureo je veliko šibkejši. Ima hiter začetek in konec delovanja ter se hitro absorbira (maksimalna koncentracija v plazmi je dosežena približno 55 minut po oralni dozi) in eliminira (razpolovni čas je približno 3 ure), zaradi česar je trajanje delovanja kratko in nevarnost hipoglikemije majhna.
Glavna prednost teh zdravil je, da povzročajo manjši dvig telesne teže kot običajne
sulfoniluree. Za razliko od glibenklamida, so tudi bolj selektivna za KATP kanale na celicah β proti tistim na gladkih mišicah žil. Jemljejo jih pacienti z diabetesom tipa 2 malo pred obroki zato, da zmanjšajo poobedni dvig glukoze. Kasneje lahko poleg teh zdravil
dobivajo tudi druge oralne predstavnike kot so metformin ali tiazolidindioni.

č) TIAZOLIDINDIONI (glitazoni)
So bili odkriti pri opazovanju delovanja ciglitazonov. Ciglitazoni in troglitazoni so povzročili zastrupitev jeter, medtem ko so Tiazolidindioni (rosiglitazoni in pioglitazoni) nižali krvno glukozo brez resnih zastrupitev jeter.

 Učinki
Učinek tiazolidindionov na krvno glukozo je počasen. Maksimalni učinek se doseže šele po 1-2 mesecih zdravljenja. Reducirajo produkcijo jetrne glukoze in zvišajo sprejem glukoze v mišice, tako da stopnjujejo učinkovitost endogenega inzulina in reducirajo količino eksogenega inzulina potrebnega za vzdrževanje danega nivoja krvne glukoze za približno 30. Redukcija krvne glukoze je povezana z redukcijo cirkulatornega inzulina in prostih maščobnih kislin. Medtem ko sta količini LDL ali HDL nespremenjeni ali rahlo povišani lahko količina trigliceridov pada. Delež sdLDL partiklov je zmanjšan. Pogosto se pojavi zvečanje telesne teže od 1-4 kg telesne teže. Nekaj teže lahko pripišemo retenciji tekočine
(volumen plazme se lahko poveča tudi do 500 ml, hkrati pa se pojavi tudi redukcija koncentracije Hb). Pojavi se tudi zvečanje ekstravaskularne tekočine in povečanje podkožne maščobe.

 Mehanizem delovanja
Tiazolidindioni se vežejo na jedrni receptor imenovan PPARγ (peroxisome proloferator-activated receptor γ), ki je povezan z RXR (retinoid X receptor). PPARγ se pojavlja v glavnem v maščobnem tkivu in tudi v mišicah in jetrih. Pomemben je za diferenciacijo adipocitov, povečanje lipogeneze in večji vnos maščobnih kislin in glukoze. Endogeni agonisti vsebujejo nenasičene maščobne kisline in različne njihove derivate. Tiazolidindioni so eksogeni agonisti . Spremenijo PPARγ-RXR kompleks tako da se ta veže na DNA in pospešuje transkripcijo določenih genov, kateri produkti so potrebni pri signalizaciji inzulina: lipoprotein lipaze, transporter maščobnih kislin, adipocite fatty acid-binding protein, glut-4, fosfoenolpiruvat karboksikinaze, malični encim in drugi.

 Farmakokinetični vidik
Rosiglitazon in pioglitazone se hitro in skoraj popolnoma absorbirata in v manj kot dveh urah dosežeta v plazmi maksimalni koncentraciji. V več kot 99 se vežeta na plazemske proteine, oba sta subjekta jetrnega metabolizma in imata kratko eliminacijsko razpolovno dobo (manj kot 7 ur). Metaboliti rosiglitazona se izločajo v glavnem z urinom, metaboliti pioglitazona pa z žolčem.

 Neželeni učinki
Resne okvare jeter rosiglitazon in pioglitazon naj nebi povzročala, čeprav so zabeležili tudi nekaj jetrnih disfunkcij, odkar se uporabljata. Trenutno se priporočajo regularni krvni testi funkcije jeter. Najpogostejši neželeni učinki rosiglitazona in pioglitazona so povečanje telesne mase in retencija tekočine. Slednja je glaven problem, ker lahko vodi v poslabšanje delovanje srca. Pojavljajo se lahko tudi glavobol, izčrpanost in gastrointestinalne motnje. Tiazolidindioni lahko povzročijo kontraindikacije pri nosečnicah in ženskah, ki dojijo ali pri otrocih.


 Interakcije
Tiazolidindioni se lahko jemljejo skupaj z drugimi oralnimi hipoglikemičnimi zdravili. V Evropi se zaradi strahu, da ne bi prišlo do okvar srca, rosiglitazoni in pioglitazoni ne uporabljajo skupaj z inzulinom, medtem ko se v Ameriki na široko uporabljajo skupaj z inzulinom.

 Klinična uporaba
Odkar je znano, da je inzulinska rezistenca pomembna komponenta patogeneze diabetesa tipa 2 in pripomore k smrtnosti zaradi kardiovaskularnih okvar (prekomerna zamaščenost notranjih oraganov, hipertenzija, dislipidemija, inzulinska rezistenca,…) se je začela uporaba glitazonov pri zdravljenju diabetesa tipa 2.

d) INHIBITORJI ALFA-GLUKOZIDAZE
Akarboza (inhibitor črevesne α-glukozidaze) se uporablja pri bolnikih s tipom 2, ki z dieto nezadostno kontrolirajo nivo glukoze v krvi. Povzroči zakasnitev absorbcije ogljikovih hidratov in tako zmanjša zvišanje glukoze po obroku. Najpogostejši stranski učinki so povezani z njegovim glavnim delovanjem in vključujejo napenjanje, drisko in bolečine v trebuhu. Tako kot metformin se tudi akarboza uporablja pri zelo debelih pacientih z diabetesom tipa 2.

e) POTENCIALNA NOVA ANTIDIABETIČNA ZDRAVILA
Diabetologi preučujejo številne druge snovi, med katerimi so tudi antagonisti α2 in inhibitorji oksidacije maščobnih kislin. Razvijajo tudi selektivne agoniste β3, ki bi lahko bili uporabni pri zdravljenju predebelih bolnikov z diabetesom tipa 2, saj je lipoliza v maščobnih celicah regulirana preko adrenoceptorjev podtipa β3. Veliko pozornosti je namenjene raziskavam inhibitorjev protein kinaze C, katera sodeluje pri nastanku žilnih okvar značilnih za bolnike z diabetesom.

4. SUBKUTANA TERAPIJA Z INZULINOM
V klinični uporabi je bil včasih inzulin ki ga pridobijo s postopki visokega očiščevanja primesi, iz svinjskih trebušnih slinavk. Danes skoraj vse inzuline, ki jih uporabljamo pri nas, pridobijo z biosintezo s pomočjo genskega načrtovanja pri bakterijah ali glivicah. Tak inzulin je popolnoma enak človeškemu, zato mu rečemo tudi humani inzulin. Ima široko možnost izboljšanja lastnosti inzulina s spreminjanjem humanega inzulina. Spremenjeni proizvodi se imenujejo analogi inzulina. Z njimi poskušajo doseči ugodnejšo časovno delovanje inzulina.
Odmerki inzulina se merijo v enotah aktivnosti.

a) NAČINI DOZIRANJA INZULINA SO:
 parenteralno – ponavadi subkutano ( področje trebuha in stegen ),
 intravenozno (nujni primeri),
 intramuskularno (poredko),
 intraperitonealno ga dobivajo pacienti s sladkorno boleznijo, pri katerih je prišlo do odpovedi ledvic in posledičnega zdravljenja s peritonealno dializo.
 inhalacija inzulinskega aerosola,
 ideja o vključitvi inzulina znotraj razgradljivih polimernih struktur in njegovi inkapsulaciji z lektinom v glukozno-prepustni membrani. Omenjena ideja ima eno pomanjkljivost, namreč glukoza in glikoziliran inzulin tekmujeta za vezavno mesto na lektinu. Sproščanje inzulina bi bilo torej odvisno od zunajacelične koncentracije glukoze.











Slika 4: Mesta in načini doziranja inzulina

Po absorbciji je razpolovna doba inzulina približno 10 minut.
Encimsko je inaktiviran v jetrih in ledvicah. Približno 10 se ga izloči z urinom. Eden izmed večjih problemov, s katerimi se srečamo pri jemanju inzulina, je veliko nihanje v plazemski koncentraciji inzulina in posledično tudi glukoze v krvi.




b) VRSTE INZULINOV
Okvirno razdelimo inzuline glede na začetek učinkovanja in dolžino trajanja. Bolniki s sladkorno boleznijo lahko potrebujejo različne vrste inzulina ob različnem času dneva. Terapijo vedno prilagodimo bolniku, zato pri kombiniranju različnih vrst inzulina upoštevamo: tip bolezni, starost, načina življenja, že ugotovljene zaplete, pa tudi njegove želje, če je le mogoče.

Inzulin je na voljo v več oblikah:
 hitro in kratko delujoči,
 inzulin s srednje dolgim delovanjem in
 dolgo delujoči inzulin.

1. Hitro delujoči inzulin
V 15 minutah po injekciji v podkožje se pojavi v krvi in ima največji učinek približno eno uro pozneje. Pripravljen je tako, da si ga bolnik vbrizga od pet do petnajst minut pred obrokom, med njim ali takoj po njem. To je predvsem primerno za tiste diabetike, ki nimajo rednih obrokov, ne časovno, ne po količini. Učinkuje približno štiri ure, vendar ni pripravljen tako, da bi bilo njegovo delovanje dovolj dolgotrajno za nadzor ravni krvnega sladkorja med obroki, zato ga je treba uporabljati v kombinaciji z inzulinom z dolgotrajnejšim delovanjem. Prednost zelo hitro delujočega inzulina je njegovo enostavno prilagajanje obrokom hrane (bolnik sam predvidi potrebo po inzulinu) in dober nadzor nad porastom ravni krvnega sladkorja takoj po jedi. V skupini hitro delujočih inzulinov se je že uveljavljenemu inzulinu lispro (analog inzulina, pri katerem sta mesti lizina in prolina zamenjani - na mestu lizina je prolin in na mestu prolina je lizin) pridružil novejši aspart, ki ima lisproju podobne farmakokinetične in farmakodinamične učinke. Oba učinkovito obvladujeta postprandialno (po zaužitju hrane) glikemijo ob zmanjšanju pogostnosti hipoglikemij. V Sloveniji sta na voljo NovoRapid (inzulin aspart) in Humalog inzulin. lispro. To je glavna vrsta inzulina za inzulinske črpalke.
Slika 5: Delovanje Novorapida

Slika 6: Inzulinska črpalka
2. Kratko delujoči inzulin
Inzulin te vrste je danes povsem enak človeškemu. V krvi se pojavi približno pol ure po vbrizganju in ima najmočnejši učinek od dve do štiri ure pozneje. Učinkuje do osem ur. Bolniki si ga praviloma injicirajo pol ure pred obrokom. Z njim uravnavajo dvig krvnega sladkorja po jedi. Tudi ta inzulin potrebuje podporo dolgotrajnega inzulina za nadzor nad glikemijo, predvsem ponoči ali med obroki, če je med njimi večja časovna razlika. Predstavnik te skupine so inzulini Actrapid, Humulin R ali Homorap (različni proizvajalci).



Slika 7: Delovanje kratko delujočega inzulina

3. Srednje dolgo delujoči inzulin
Učinkuje več ur in nadzoruje raven krvnega sladkorja med obroki in tudi ponoči. Najmočnejši učinek doseže od štiri do dvanajst ur po uporabi, njegovo skupno delovanje pa traja manj kot 24 ur. Zaradi njegovega trajanja učinka ga navadno uporabimo dvakrat na dan. Bolniki ga pogosto uporabljajo v kombinaciji s kratko delujočim inzulinom za kritje osnovnih potreb organizma po inzulinu, ki niso povezane z obroki hrane.
Predstavniki te skupine so Insulatard, Humulin N ali Homofan, na voljo so v različnih peresnikih za čim lažjo uporabo.

Slika 8: Delovanje Insulatarda Slika 9: Peresnik

4. Dolgo delujoči inzulin
Je dobrodošla novost za bolnike s sladkorno boleznijo, saj je inzulin glargin prvi inzulin, pri katerem med 24-urnim delovanjem ne prihaja do velikih porastov delovanja. Delovati začne po eni do dveh urah. V telesu se 24 ur počasi sprošča, zato je njegova raven stalna (nima posebnega vrha delovanja), kar omogoča boljši nadzor ravni krvnega sladkorja med obroki hrane. Njegova raven je podobna osnovni ali bazalni ravni inzulina, ki ga normalno izloča trebušna slinavka. Glargin je pri večini bolnikov možno dajati le enkrat dnevno, predvsem pa povzroča bistveno manj hipoglikemij, zlasti ponoči, pa tudi čez dan. Trenutno je problem v njegovi težji dostopnosti. Z nekoliko zamude prihaja tudi nov bazalni inulin detemir, ki pa naj po kliničnih lastnostih ne bi presegal glargina.
Dolgo delujoči inzulin glargin je sedaj registriran tudi pri nas (Lantus, Aventis).
Slika 10: Primerjava delovanja srednje dolgo delujočega inzulina (NPH) in glargina
Mešanice zelo kratko ali kratko delujočega inzulina s srednje dolgo delujočim v različnih razmerjih pridejo v poštev predvsem pri starejših diabetikih tipa II, ki imajo od dneva do dneva enak način prehrane in telesne dejavnosti ter niso motivirani za pogoste meritve krvnega sladkorja in prilagajanje odmerkov inzulina.

Tabela 3: Pripravki inzulina glede na čas delovanja
ZAČETEK VRH TRAJANJE VRSTA
ULTRAKRATKI takoj 1 ura 4 ure analog inzulina
KRATKI pol ure 2 uri 5-7 ur običajni inzulin
SREDNJE DOLGI 2-4 ure 4-14 ur 14-24 ur Lente, NPH
DOLGI 6-14 ur 14-24 ur 20-36 ur Ultralente
MEŠANI pol ure 4-14 ur 14-24 ur Obićajni in NPH

c) KLINIČNA UPORABA INZULINA

Odmerki za zdravljenje sladkorne bolezni vsebujejo različne vrste časovno delujočih inzulinov.

 Pacienti, ki imajo sladkorno bolezen tipa 1 potrebujejo kombinacijo srednje-dolgo delujočega inzulina in kratko delujočega inzulina . Odmerek se injicira dvakrat dnevno, pred zajtrkom in večerjo.
 Pacienti, ki se strogo držijo predpisanega načina prehranjevanja, lahko uravnavajo krvno raven glukoze z odmerki kratko delujočih inzulinov večkrat dnevno pred vsakim obrokom, z odmerkom dolgo delujočega inzulina zvečer ali z rednimi subkutanimi infuzijami preko črpalke, ki vsebujejo kratko delujoč inzulin. Omenjena črpalka deluje kot senzor, ki neprestano meri raven glukoze v krvi in temu primerno regulira odmerke inzulina.
 Topni inzulin se uporablja v nujnih primerih ( diabetična ketoacidoza ). Dajemo ga intravensko.
 Mnogi pacienti s sladkorno boleznijo tipa 2 nujno potrebujejo zdravljenje z inzulinom.
 Zdravljenje pacientov s sladkorno boleznijo tipa 2 ali zmanjšano glukozno toleranco med operacijo, infekcijo ali miokardnim infarktom s kratko delujočim inzulinom
 Med nosečnostjo za nosečnostni diabetes.
 Za zdravljenje hiperkaliemije. Inzulin se daje skupaj z glukozo za zniževanje ekstracelularnega kalija.

č) NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA Z INZULINOM

Glavni neželeni učinek zdravljenja z inzulinom je hipoglikemija, ki najbolj ogroža možgane. Izognemo se ji tako, da zaužijemo nekaj sladkega (glukoza, med, sladkor, sadni sok).
Če je pacient nezavesten, mu intravensko damo glukozo ali intramuskularno glukagon. Povratna hipoglikemija (Somogijev efekt) lahko sledi inzulinsko odvisni hipoglikemiji zaradi sproščanja hormonov, ki so antagonisti inzulinu. To lahko povzroči hiperglikemijo
pred zajtrkom ali hipoglikemijo med spanjem. Lahko imamo opravka s pacientom, ki je alergičen na človeški inzulin ali pa tvori protitelesa proti njemu, vendar je to prava redkost. Alergija se lahko kaže v obliki lokalnih ali sistemskih reakcij.