PRIROJENA SPLOŠNA LIPODISTROFIJA

V našem telesu se maščobe shranjujejo pretežno v belem maščobnem tkivu. Pri vgraditvi maščobnih kislin v adipocite in druga tkiva ter pri vgraditvi v lipoproteinske partikle poteka proces lipogeneze - nastajanje triacilglicerolov. Prebitek maščobnega tkiva v telesu je povezan z debelostjo, z insulinsko resistenco, s hipertrigliceridemio, porušeno homeostazo glukoze in diabetesom tipa 2. Tudi velika izguba maščobnega tkiva – lipodistrofija – vodi do metabolnih okvar kot sta insulinska resistenca in diabetes. Zaradi pomanjkanja adipocitov, torej skladišča za maščobo, naraste nivo prostih maščobnih kislin in triacilglicerolov v krvi, kar pa posledično pripelje do povišane koncentracije glukoze v krvi in hiperinsulinemije. Manjše število adipocitov izloča manj leptina, kar tudi pripomore k nastanku insulinske resistence.

Lipogeneza
Acil-CoA se veže na glicerol fosfat in nastane monoacilglicerol fosfat(encim reakcije;GPAT). Ta se acilira na 2. mestu in nastane fosfatidat(encim reakcije;AGPAT1, AGPAT2), nato pa z odcepom fosfatne skupine nastane diacilglicerol(encim reakcije;PAP). Ko slednji veže še tretjo maščobno kislino nastane triacilglicerol(encim reakcije;DGAT).

V adipocitih je izvor glicerol-3-P samo glukoza iz krvi, ki vstopa v proces glikolize. V ostalih tkivih je v zadostnih količinah prisoten encim glicerol kinaza, ki katalizira reakcijo nastanka glicerol-3-P iz glicerola.

MK v adipocitih izvirajo iz zaužite hrane (hilomikroni) in iz jeter, kjer se z maščobnokislinsko sintazo na novo sintetizirane MK pakirajo v VLDL partikle.V reakcijo acilacije MK vstopijo kot acil CoA.

Lipogeneza v enterocitih
2-monoacilglicerol se acilira do diacilglicerola in triacilglicerola. Pri tem ne nastajata fosfatidat in monoacilglicerolfosfat. Ta biosintetska pot ne vključuje encimov GPAT, AGPAT in PAP. Sinteza trigliceridov v tankem črevesju je namenjena pakiranju maščob v hilomikrone.

•Druge reakije, ki vplivajo na biosintezo triglicerolov
 DAG kinaza v adipocitih, jetrih in skeletnih mišicah fosforilira DAG do fosfatidata.
 Transacilacijske reakcije v možganih, srčni mišici, pljučih in želodčni mukozi spreminjajo koncentracije monoacilglicerolfosfata, fosfatidata, DAG in triglicerolov. Pri reakcijah gre za prenos maščobnih kislin med intermediati lipogeneze.

Pomembnejše vloge intermediatov lipogeneze
Monoacilglicerolfosfat je signalna molekula, ki reagira z G proteinskimi receptorji in povzroča proliferacijo adipocitov. Fosfatidat služi kot sekundarni prenašalec v adipocitih in je intermediat v sintezi fosfatidil inozitola, fosfatidil glicerola in kardiolipina. DAG je intermediat v sinezi fosfatidil holina, fosfatidil etanolamina in fosfatidil serina.

Encimi lipogeneze
Vsi encimi, ki sodelujejo v sintezi TG se pojavljajo v več izoencimskih oblikah, ki imajo različne substratne specifičnosti. Naše telo ima torej veliko različnih oblik TG in fosfolipidov. Sinteza TG v glavnem poteka v mikrosomih, kjer najdemo večino teh encimov.
Izoencimski obliki AGPAT1 in AGPAT2 sodelujeta pri sintezi TG v mikrosomih. AGPAT 3,4,5 najdemo v mitohondrijih, peroksisomih in plazemski membrani, kjer je njihova glavna funkcija sinteza fosfolipidov.
AGPAT2 ima večjo afiniteto do arahidonske kisline kot do drugih kislin vezanih v monoacilglicerolu. Zmanjšana aktivnost AGPAT2 povzroči nastajanje fosfatidata, ki ima v povprečju manj vezane arahidonske kisline. Posledično tudi na novo sintetizirani fosfolipidi ne vsebujejo arahidonske kisline. Arahidonska kislina ima v svoji strukturi štiri dvojne vezi, zato imajo tisti fosfolipidi, ki jo vsebujejo, v membrani bolj upogljive repe, kot fosfolipidi z vezano npr. palmitinsko kislino, ki ima le eno dvojno vez. S tem je porušena asimetričnost in nezadostno signaliziranje membrane.

•CGL (congenital generalized lipodistrophy)
Prirojena splošna lipodistrofija je redka avtosomno recesivna bolezen. Pomanjkaje telesne maščobe ob rojstvu, poudarjeno mišičje, akromegaloidija (povečane roke, noge, spodnja čeljust) so glavni zunanji znaki te bolezni. Že v mladosti se pojavi hiperinsulinemija, posledično insulinska resistenca, hipertrigliceridemija, povečana jetra, blaga mentalna zaostalost in kardiomoipatija.
Vzrok bolezni sta mutaciji gena BSCL, ki kodira seipin, protein neznane funkcije, in gena za AGPAT2
V adipocitih se AGPAT2 močneje izraža kot AGPAT, zato nezadostno delovanje AGPAT2 bolj prizadane lipogenezo v adipocitih kot v drugih tkivih. Zmanjšana diferenciacija in proliferacija adipocitov se odrazi v reduciranem številu adipocitov in zmanjšani količini leptina in adiponektina v serumu. Leptin in adiponektin sta adepocitokina, hormona, ki ju izločajo adipociti. Leptin ima nevroendokrino vlogo. Količine leptina so povečane pri debelosti. Nivo adiponektina je nizek pri ljudeh z diabetesom.

Pacienti z CGL imajo pomanjkanje metabolično aktivnega belega maščobnega tkiva, dobro pa so oskrbljeni z mehaničnim maščobnim tkivom, pri sintezi katerega sodelujejo druge izoencimske oblike AGPAT.

Pri debelosti se presežek maščobnih kislin, ki jih niso odstranili adipociti, shrani v jetrih in mišicah, kar povzroča odpornost na inzulin. Pri CGL je lipodistrofija posledica majhne količine praznih adipocitov, kar povzroči akomulacijo TG v jetrih in mišicah (debelost).

Odpornost na insulin je lahko posledica zmanjšane sinteze fosfatidilinositola ali zaradi delovanja izoencimov AGPAT2 vključitve drugačnih MK na 2. mesto fosfoglicerola. Fosfatidilinozitol je substrat za fosfatidilinozitol-3-kinazo, encim, ki sodeluje v kaskadi reakcij po vezavi insulina na receptor v membrani.

Maruša Jakopič Plešnar, skupina 4