MEDICINSKA FAKULTETA V LJUBLJANI
APRIL 1995



ALKOHOLIZEM
SEMINARSKA NALOGA






SESTAVILI: BOGOMIR BALAŽIČ
EDITA IBRAHIMOVIČ
NATAŠA JAMNIK
PETRA JELENKO
PETRA JERETINA
SIMONA KOZINA
DAMJAN OSREDKAR

MENTOR: PROF. DR. SC. ZORAN GRUBIČ, DR. MED., DIPL. ING. KEM.


DEFINICIJA ALKOHOLIZMA

Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je alkoholizem uživanje večjih količin alkoholnih pijač več kot leto dni, z izgubo nadzora nad pitjem ter pojavom telesnih, psihičnih in socialnih motenj.


LASTNOSTI ALKOHOLA

Alkoholne pijače najpogosteje sestavlja etanol. Molekula etanola je majhna, polarna, vodotopna molekula in spada med alifatske alkohole. Etanol z lahkoto prehaja preko celičnih membran in prehaja tudi preko hematoencefalne bariere ter placente. Nekaj, približno 3 g/dan, ga nastaja pri bakterijski fermentaciji ogljikovih hidratov v tankem črevesu.


ABSORBCIJA ALKOHOLA

Alkohol se po zaužitju absorbira v gastrointestinalnem traktu (GIT) s prosto difuzijo:
· 75\% v proksimalnem delu tankega črevesa
· 20\% v želodcu
· 5\% drugje
Hitrost absorbcije alkohola je odvisna od prisotnosti drugih hraniv v GITu (maščobe, mleko in sladkorji absorbcijo upočasnijo, medtem ko jo voda, CO2 (prednost penečega vina) in bikarbonat pospešijo). Najvišjo koncentracijo doseže alkohol v krvi 30 do 90 minut po zaužitju; koncentracija je odvisna od večih dejavnikov:
· hitrosti absorbcije iz GIT-a
· telesne teže
· sposobnosti telesa za presnavljenje alkohola
Koncentracija alkohola v posameznih tkivih je odvisna od prekrvljenosti le-teh in deleža vode v tkivih.

IZLOČANJE ALOKOHOLA IZ
TELESA

Alkohol se izloči iz krvi v 8-10ih urah. Večji del se ga razgradi v jetrih (90-98\%), medtem ko se preostali del izloči nespremenjen z urinom, znojem in izdihanim zrakom. Jetra 70kg težkega človeka zmorejo v eni uri razgraditi do 10 ml (8g) alkohola, oksidacija pa poteka po treh metabolnih poteh:
· alkoholna dehidrogenaza (ADH): encim, ki se nahaja v citosolu hepatocitov (zelo majhne količine tega encima je mogoče najti še v možganih in testisih); po tej poti se metabolizira 90\% alkohola
· mikrosomalni etanol oksidirajoči sistem (MEOS): ta sistem prične delovati šele pri večjih količinah etanola v krvi; sposobnost tega sistema se močno poveča pri kroničnem uživanju alkohola, kar je razlog za pojav alkoholne farmakokinetične tolerance
· katalaza: encim peroksisomov in mitohondrijev
Vse tri poti vodijo do nastajanja acetaldehida, ki se s pomočjo encima aldehidna dehidrogenaza (ALDH) v jetrih metabolizira v acetat. Ta vstopa v Krebsov cikel, kjer se pretvori v ogljikov dioksid in vodo.
Hitrost oksidacije je sorazmerna masi telesa, medtem ko od koncentracije alkohola v plazmi ni odvisna. Stradanje upočasni presnavljanje alkohola v jetrih.
Alkohol je prazna hrana - pri oksidaciji 1g alkohola se sprosti 7 kcal energije, ne vsebuje pa mineralov, vitaminov, beljakovin, itd. S spročeno energijo je mogoče zadovoljiti velik del energetskih potreb bazalnega metabolizma.


AKUTNA INTOKSIKACIJA Z
ALKOHOLOM
Akutna intoksikacija je posledica zaužitja večje količine alkohola v sorazmerno kratkem času.



koncentracija [‰] simptomi
0,1 - 0,5 zelo malo ali odsotnost simptomov
0,5 - 1,0 zmanjšana globinska ostrina vida in daljši reakcijski čas
1,0 - 1,5 euforija, sprostitev inhibicij in daljši reakcijski čas
1,5 - 2,0 močno podaljšan reakcijski čas, rahle motnje ravnovesja in koordinacije, motnje govora
2,5 - 3,0 znaki paralize, grobe motnje zavesti, bruhanje
3,5 - 4,0 globoka koma
4,0 - 5,0 smrt zaradi paralize dihalnih mišic

Tabela: Posledice različnih koncentracij alkohola v krvi.



CENTRALNI ŽIVČNI SISTEM (CŽS)

Čeprav laiki pojmujejo alkohol kot stimulator, je ta v resnici depresor CŽS. V začetni fazi je navidezna stimulacija posledica dezinhibicije določenih predelov CŽS - zaradi depresije inhibicijskih mehanizmov (pri nižjih koncentracijah deluje alkohol selektivno, saj je njegov učinek večji na inhibitorne, kot na ekscitatacijske sinapse). Alkohol zaradi "inhibicije inhibicije" poveča tudi hitrost kitnega refleksa.
Nekateri predeli CŽS so bolj občutljivi na alkohol. Retikularna formacija, predel v podaljšani hrbtenjači, je nanj še posebej občutljiva, zato so pri intoksikaciji z alkoholom prizadete funkcije raznih centrov, ki se v retikularni formaciji nahajajo. Eden izmed njih je ascendentni retikularni aktivacijski sistem (ARAS), ki skrbi za koordinacijo in integracijo vseh možganskih funkcij. Posledice delovanja alkohola na ta sistem so motorične, senzorične in psihične motnje. Predvsem so prizadete tiste višje funkcije zavesti, ki se jih moramo priučiti: človekova usmerjenost, razsodnost, njegovo samoobvladovanje, itd. Moteni so tudi spomin, koncentracija, razumevanje in spanje. Vse te spremembe spremljajo še senzorične in motorične motnje (na primer motnje govora, ravnotežja).
Pri hujši intoksikaciji alkohol prizadane tudi ostale dele CŽS in pride do splošnega inhibitornega učinka, zaradi katerega začno odpovedovati tudi razni drugi centri:
· respiratorni center: zmanšana je odzivnost na spremembe pCO2; pri velikih koncentracijah (400 mg/dl ali več) lahko nastopi depresija dihanja, ki je običajno vzrok smrti pri intoksikaciji z alkoholom
· termoregulacijski center: alkohol poveča izgubljanje toplote iz telesa zaradi povečanega pretoka krvi skozi kožo in GIT; višje koncentracije alkohola v krvi onesposobijo termoregulacijski center


KARDIOVASKULARNI SISTEM

Alkohol na kardiovaskularni sistem nima velikega vpliva. Povzroča vazodilatacijo žilja v koži, ki zato postane vroča in pordela. To je delno posledica deprimiranega vazomotoričnega centra. Vplivi alkohola na srce so posredni in so posledica vpliva na žilje in vpliva, zaradi alkohola sproščenih, kateholaminov (pojavi se tahikardija).
Do dilatacije koronarnih žil ne pride. V možganih pride do vazodilatatornega učinka šele pri zelo visoki koncentraciji alkohola v krvi (3‰).


JETRA

Akutno uživanje alkohola, tudi v prekomernih dozah, ne povzroča trajnih sprememb v delovanju jeter. Razgradnja etanola sprosti dovolj energije, da jetrnim celicam ni treba razgrajevati drugih metabolitov (AK, MK, glicerola, sladkorjev) - alkohol zavre katabolne reakcije. Zaradi delovanja encimov, ki alkohol razgrajujejo, se poveča razmerje NADH/NAD. Zvišata se tudi razmerji malat/OAA in laktat/piruvat, kar zavre glukoneogenezo in lahko vodi v hipoglikemijo. Zavreta se Krebsov cikel in beta oksidacija MK (vse reakcije, ki potrebujejo NAD). Zaradi vpliva adrenalina se zmanjšajo glikogenske rezerve.

KRI

Alkohol zaradi zvečanega izločanja adrenalina v začetni fazi povroča hiperglikemijo, kasneje pa se lahko pojavita hipoglikemija in ketoacidoza - odvisno od stanja jeter in količine glikogena v jetrih.


GASTROINTESTINALNI TRAKT

Učinki alkohola na GIT so odvisni od vrste in količine zaužite hrane, prisotnosti raznih bolezni GIT-a, tolerance do alkohola, prebavnih procesov in psiholoških faktorjev. Majhne doze alkohola stimulirajo peristaltiko in sekrecijo HCl v želodcu. Stimulacija je lahko psihološka, refleksna (prek senzoričnih živčnih končičev v sluznici) ali neposredna (stimulacija G celic v antrumu). Velike doze alkohola inhibirajo gastrično sekrecijo in zmanjšujejo aktivnost peristaltike. Alkohol draži želodčno sluznico in receptorje v njej, kar lahko stimulira center za bruhanje ali pa povroči nastanek akutnega gastritisa. Velike doze inhibirajo tudi sekrecijo encimov in s tem, posredno, absorbcijo hraniv v črevesu ter inhibirajo motoriko debelega črevesa.


PANKREAS

Alkohol pospeši sekrecijo pankreatičnih encimov. Lahko povroči obstrukcijo pankreatičnega izvodila, zaradi česar se encimi, ki se ponavadi aktivirajo šele v črevesu, aktivirajo že v pankreasu in povročijo avtodigestijo ter nekrozo pankreasa (akutni pankreatitis).


SPOLNI ORGANI

Alkohol ima afrodiziakalni učinek - povečuje spolno poželjenje, vendar pri moških zmanjšuje sposobnost erekcije.


UROPOETSKI TRAKT

Alkohol ima zaradi depresije supraoptičnega jedra hipotalamusa diuretičen učinek - zmanjša se sekrecija antidiuretičnega hormona in s tem tubulna reabsorbcija vode. Zaradi diuretičnega učinka se lahko pojavi paradoksna dehidracija organizma.
Poleg omenjenega učinka povzroča alkohol povečano izločanje kalcija, fosfatov, magnezija in amoniaka.

ENDOKRINE ŽLEZE

Manjše doze zvečajo sekrecijo kateholaminov, velike pa kortikosteroidov. Alkohol tudi inhibira izločanje ADH, rastnega hormona, testosterona, oksitocina in prolaktina.


ZDRAVLJENJE AKUTNE INTOKSIKACIJE Z ALKOHOLOM

Pri zdravljenju pridejo v poštev:
· izpiranje želodca
· umetna ventilacija
· doziranje centralnih analeptikov
(npr. injekcija kofeina)
· dajanje glukoze in majhnih doz inzulina
(v primeru hipoglikemije)
· dializa (pri hudih zastrupitvah)

KRONIČNA INTOKSIKACIJA Z
ALKOHOLOM

Pri kroničnem uživanju alkohola se razvijeta toleranca in odvisnost.
Poznamo dve vrsti tolerance pri uživanju alkohola:
· farmakokinetična toleranca: če je razvita farmakokinetična toleranca je pri neki zaužiti dozi alkohola koncentracija le-tega v krvi manjša, kot če toleranca ni razvita. Ta vrsta tolerance nastane zaradi povečane sposobnosti jeter za presnavljanje etanola.
· farmakodinamična toleranca: kadar je razvita ta vrsta tolerance, je ob enaki koncentraciji alkohola v krvi njegov učinek manjši. Nastane zaradi prilagoditve nekaterih tkiv na prisotnost alkohola v krvi. Razvoj tovrstnih sprememb povroča fizično odvisnost.

Alkohol povzroča dve vrsti odvisnosti - psihično in fizično.
· psihična odvisnost: subjektivni občutek potrebe po alkoholu, želja po efektih, ki jih alkohol povroča (ugodje, olajšanje)
· fizična odvisnost: tu gre za spremenjeno organsko stanje organizma, ki se kaže kot abstinenčni sindrom po odtegnitvi pitja alkohola.
Obstajata vsaj dve teoriji o mehanizmih nastanka fizične odvisnosti:
1. teorija uvajanja encima: droga, ki povzroča odvisnost, inhibira za celico neobhodno encimsko reakcijo (npr. produkcijo nevrotransmiterja). Celica zmanjšanje encimske aktivnosti nadomesti z večjo količino encima. Kadar v telesu ni droge, ta "dodatna" koncentracija encima povzroča preveliko encimsko aktivnost, ki se manifestira kot abstinenčna kriza.
2. teorija o sinapsah: ker droga inhibira sinapse, se tvorijo dodatne, kolateralne sinapse, da bi ostala sinaptiča aktivnost enaka. Kadar droge (inhibicije) ni, je sinaptična aktivnost večja od normalne, kar se zopet izraža kot abstinenčni sindrom.

Abstinenčni sindrom je skupek simptomov, ki se pojavijo 5-10 ur po prenehanju pitja, naraščajo v intenzivnosti 2-3 dni in po petem dnevu običajno izginejo, vendar lahko vztrajajo celo 6 mesecev. Mednje sodijo nemir, motnje spanja, tresenje, potenje, slabost, epileptični napadi, halucinacije, ki so pogosto vidne ali taktilne, na primer občutek gomazenja živali preko celega telesa (delirium tremens).

CENTRALNI ŽIVČNI SISTEM

Kronično uživanje alkohola povzroča resne nevrološke in psihološke bolezni. Kronični alkoholizem običajno spremljata malnutricija in pomanjkanje vitaminov, ki sta pomembna dejavnika pri razvoju okvar CŽS.
Med motnje CŽS zaradi kroničnega uživanja alkohola sodijo:
· Wernicke-jeva encefalopatija (zmedenost, nistagmus, ataksija, afazija, tremor, upočasnjenost; posledica pomanjkanja tiamina)
· sindrom Korsakov (amnezija, motnje spomina, apatičnost, dezorientiranost; ravno tako posledica pomanjkanja tiamina)
· pelagra (encefalopatija, nespečnost, utrujenost, tesnoba; pojavi se zaradi pomanjkanja niacina)
· cerebralna degeneracija (predvsem cerebralna atrofija)
· nevrološke motnje, ki so posledica kroničnih učinkov na razne druge organe (npr. hepatične kome)
· alkoholna demenca (ireverzibilne motnje v razsodnosti)
· motnje spanja
· pojavijo se lahko praktično vsi psihiatrični simptomi (depresija, strah, psihoze, halucinacije, paranoje, itd.)


KARDIOVASKULARNI SISTEM

Dolgotrajno prekomerno pitje alkohola pušča škodljive in ireverzibilne posledice na srcu in je glavni povzročitelj dilatatornih kongestivnih miopatij v zahodnem svetu.
Alkohol ima neposreden toksičen učinek na srčno mišico, poleg tega pa ima škodljiv učinek tudi malnutricija, ki alkoholizem običajno spremlja (npr. pomanjkanje tiamina povzroča kardiomiopatijo z značilnim povečanjem minutnega volumna, ki lahko vodi v odpoved srca). Klinično se učinki alkohola na srčno mišico kažejo kot kardiomegalija in kongestivna odpoved srca, ki sta posledici morfoloških spremeb kot so difuzna fibroza, hipertrofija z glikoproteinsko infiltracijo, maščobna degeneracija in liza posameznih celic. Elektrolitsko neravnovesje, ki ga povzroča kronično uživanje alkohola, povzroča motnje prevodnega sistema srca in aritmije.

JETRA

Kronično uživanje alkohola v jetrih povroča naslednje spremembe:
· maščobno metamorfozo: kopičenje maščobnih kapljic, ki vsebujejo triacil gliceride, zaradi:
~ manjše količine MK, ki jih jetra oksidirajo (povečano razmerje NADH/NAD inhibira b oksidacijo)
~ zavrtega Krebsovega cikla in s tem povezane manjše porabe energije, ki ne izvira iz oksidacije alkohola (pomanjkanje oksidirane oblike koencima NAD ter povečano razmerje malat/OAA zavirata Krebsov cikel)
~ povečane sinteze TAG (povečane aktivnosti encimov lipidne sinteze zaradi povišanega razmerja NADH/ NAD)
~ zmanjšanega sproščanja lipoproteinov iz jeter (acetaldehid, ki nastaja pri oksidaciji etanola, deluje toksično na citoskelet, ta pa ima pomembeno vlogo pri eksocitozi VLDL delcev)
~ povečanega sproščanja MK iz maščevja zaradi delovanja adrenalina
· alkoholni hepatitis: razvije se po najmanj pet let trajajočem uživanju alkohola; pojavita se degeneracija in nekroza jetrnega parenhima, skupaj z vnetno infiltracijo
· ciroza jeter: spremljajoči pojavi so portalna hipertenzija, portokavalne anastomoze (pogost vzrok smrti pri alkoholikih je krvavitev portokavalnih anastomoz), ascites, hemoragična diateza (zaradi zmanjšane sinteze fibrinogena, protrombina in trombocitiv)
· vitaminske motnje: zmanjšana koncentracija vitamina A in tiamina v jetrih, motnje v shranjevanju in izločanju folata (motena je skladiščna sposobnost jeter)
· ketonemija: pojavi se pri kroničnem alkoholizmu, ob malnutriciji
· povečanje pogostnosti pojavljanja raka
· zmanjšanje učinkovitosti nekaterih zdravil: nekatera zdravila razgrajujejo encimski sistemi, ki sodelujejo tudi pri metabolizmu alkohola (npr. MEOS); ker kronično uživanje alkohola poveča aktivnost teh encimskih sistemov, se tudi omenjena zdravila hitreje razgrajujejo



KRI

Alkohol zvišuje koncentracijo HDL in znižuje koncentracijo LDL v krvi. Učinek, ki ga zaradi tega ima na žilje, je koristen, saj znižuje incidenco aterosklerotičnih obolenj žilja (ugotovili so, da je doza alkohola, ki organizmu še ne škoduje, vendar že ima koristne učinke na žilje, 3dl rdečega vina na dan).
Alkohol direktno vpliva na celice kostnega mozga in zavira produkcijo levkocitov ter trombocitov. Pojavijo se tudi blažje anemije (sideroblastna in megaloblastna makrocitna anemija) in povečan MCV - alkohol pospeši produkcijo eritrocitov, vendar so ti slabše kakovosti. K anemiji lahko pripomore krvavenje iz gastrointestinalnega trakta (npr. iz varic požiralnika), ki je pri alkoholikih pogosto. Poleg tega alkohol tudi zmanjša sposobnost levkocitov da migrirajo v vnetna področja in tako posredno zmanjšuje odpornost alkoholikov proti različnim infekcijam.


GASTROINTESTINALNI TRAKT

Kronično uživanje alkohola povzroča:
· kronični gastritis: sluznica postaja atrofična, zmanjša se njena sekretorna sposobnost (zmanjša se sekrecija HCl, pepsinogena, intrinzičnega faktorja)
· peptični ulkus: pojavi se zaradi povečane občutljivosti želodčne sluznice
· razjede sluznic požiralnika in dvanajstnika, ki povečujejo možnost nastanka karcinoma


PANKREAS

Alkohol lahko povroči nastanek kroničnega alkoholnega (kalcifirajočega) pankreatitisa - posledica ponavljajočih se akutnih pankreatitisov.


UROPOETSKI TRAKT

V visokih dozah deluje alkohol antidiuretično, zaradi zmanjšane sposobnosti jeter za razgradnjo ADH.


MIŠIČJE

Alkohol neposredno škoduje mišičju in povzroča alkoholne skeletne miopatije. V poškodovanem miščju je povečana aktivnost encima kreatin fosfokinaze.

SPOLNI ORGANI

Pri moških se pojavijo impotenca, sterilnost, atrofija testisov, ginekomastija; feminizacija je posledica zvišanja razmerja estrogen/testosteron (zaradi atrofije testisov se zmanjša produkcija testosterona, koncentracija estrogena pa je zvišana zaradi slabše sposobnosti jeter za razgradnjo tega hormona).
Pri ženskah kronični alkoholizem vodi v amenorejo, infertilnost, atrofijo ovarijev.
Spremembe so reverzibilne vse dokler ne pride do atrofije gonad.


ENDOKRINE ŽLEZE

Zmanjša se sposobnost organizma, da s kateholamini reagira na spremembe v okolici.


TERATOGENOST

Alkohol je v zahodnem svetu najpogostejši teratogeni dejavnik in povzroča mentalno prizadetost otrok. Tudi zmerno uživanje alkohola je med nosečnostjo kontraindicirano. Prekomerno uživanje alkohola vodi v prezgodnja rojstva, spontane splave in nizko porodno težo. Povzroča fetalni alkoholni sindrom, ki se izraža kot disfunkcija CŽS (nizek IQ, mikroencefalija), upočasnjena rast in obrazne nenormalnosti (hipoplastična zgornja ustnica, slabo razvita nosna školjka, slabo zobovje). Otroci so zaradi oslabljenega imunskega sistema bolj spremenljivi za infekcije. Alkohol direktno inhibira celično proliferacijo v zgodnji gestaciji, kar naj bi bil eden od vzrokov za razvojne nenormalnosti.


ZDRAVLJENJE KRONIČNIH ALKOHOLIKOV

Poznamo več načinov zdravljenja:
· psihoterapija, skupinsko zdravljenje
· terapija z zdravili: na primer z disulframom, ki inhibira encim acetaldehidno dehidrogenazo (poveča se koncentracija acetaldehida v krvi) in tako povzroči hipersenzibilnost bolnika na alkohol - ob zaužitju alkohola se ob disulframski terapiji pojavi acetaldehidni sindrom (respiartorne težave, znojenje, ortostatska sinkopa, vrtoglavica, bruhanje)





LITERATURA

· Goodman and Gilman's: The Aliphatic Alcohols
· Vladislav M. Vargić: Farmakologija
· Harrison: Principles of Internal Medicine