Seminar pri izbirnem predmetu steroidi.



UVOD
Rak dojke je najpogostejši rak pri ženskah, pojavlja se tudi pri moških, a s stokrat manjšo incidenco. Večino bolnikov z rakom dojke je možno pozdraviti, vendar je to odvisno od vrste dejavnikov, med drugim tudi od tipa raka. Pri zdravljenju gre za kombinacijo kirurških posegov oziroma obsevanj, kemoterapije oziroma hormonske terapije. Hormonsko odvisne lahko zdravijo s SERM. (Uršič-Vršaj, 2003)

NAMEN
Namen naše naloge je kritično analizirati in predstaviti delovanje selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev in njihovo uporabo pri zdravljenju raka dojk.

KLJUČNE UGOTOVITVE:
Rake dojk delimo na hormonsko odvisne in hormonsko neodvisne. Hormonsko neodvisne rake zdravimo s kemoterapijo. 70 - 75 odstotkov rakov dojk je hormonsko odvisnih in ima preveč izražene estrogenske receptorje. Celice hormonsko odvisnega raka dojke so odvisne od estrogenov, ki spodbujajo proliferacijo celic, zato je zdravljenje povezano z zaviranjem delovanja estrogenov. ( Lewis-Wambi e tal. 2009) Na nastanek karcinogenega tkiva vplivajo tudi nekateri metaboliti estrogenov.
Raven estrogenov je uravnavana endogeno in eksogeno. Pred menopavzo ga sintetizirajo v večini jajčniki, po menopavzi pa poteka sinteza estrogenov večinoma iz androgenov v perifernih tkivih.(Lehninger, 2000) Pri sintezi ločimo aromatazno in sulfatazno pot. Aromatazna pot poteka v večini v jajčnikih in nadledvični žlezi (tudi v perifernih tkivih). Po njej se pretvarjajo androgeni v estrogene s pomočjo aromataze. (Lanišnik Rižner, 2012) Po sulfatazni poti pa se estrogen tvori iz estron-sulfata. (Klun, 2005)

Hormonsko zdravljenje:
1. S prekinitvijo sinteze estrogenov z inhibitorji aromataze in zaviranjem delovanja jajčnikov.
2. Z uporabo antiestrogenov, ki imajo antagonistični učinek v dojkah in zasedejo vezavno mesto estrogenov na receptorjih, brez aktiviranja le teh.

1. Aromatazni inhibitorji zavrejo sintezo estrogenov, zato so pomembni pri postmenopavznih bolnicah, pri katerih hormoni v jajčnikih večinoma prenehajo nastajati. Predmenopavznim bolnicam večina estrogenov nastaja v jajčnikih, zato se morajo pri njih aromatazni inhibitorji uporabljati skupaj z zaviralci jajčnikov, kot so LHRH agonisti, lahko se pa jajčnike tudi odstrani. Neželeni učinki aromataznih inhibitorjev so razvoj osteoporoze, mišično-sklepne bolečine, hiperholesterolemija, vročinski oblivi ter ishemična bolezen srca in žilja.

2. Pri predmenopavznih bolnicah, čeprav se lahko uporabljajo pri vseh, se najpogosteje uporabljajo antiestrogeni, ki pa so selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev. Kot že samo ime pove se vežejo na estrogenske receptorje, vendar selektivno - na celice dojk imajo lahko različen učinek kot na celice endometrija, kosti, jeter. Ti modulatorji, kot na primer tamoksifen, lahko delujejo antagonistično estrogenom v dojkah, obenem pa delujejo agonistično v endometriju. To pomeni, da je v dojkah proliferacija celic inhibirana, v endometriju pa stimulirana.

VEČ O SELEKTIVNIH MODULATORJIH ESTROGENSKIH RECEPTORJEV
Najpomembnejši selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev so tamoksifen, raloksifen, toremifen in fulvestrant, vendar poznamo še nekaj drugih. Vsi imajo mešano agonistično in antagonistično aktivnost, vendar ne delujejo vsi enako. Mehanizem mešanega agonizma in antagonizma selektivnih modulatorjev je v splošnem povezan z nivojem koaktivatorskih in korepresorskih proteinov različnih tipov celic in s tem, kako močno kompleks modulator/receptor privablja koaktivatorje ali kozaviralce. Neželeni učinki selektivnih modulatorjev so še večje znižanje ravni spolnih hormonov, kot je normalno v menopavzi, kar privede do še hujših simptomov menopavze. Razlikujejo se zaradi različnih vrst delovanj modulatorjev, vendar so na splošno to vročinski oblivi in tromboembolični dogodki. Njihova dobra stran je, da skoraj vsi preprečujejo osteoporozo in nižajo LDL. (SERMs…, 2012)

Ime Uporaba način delovanja
raloksifen osteoporoza, rak dojk agonist v kosteh; antagonist v dojkah in endometriju
tamoksifen rak dojk agonist v kosteh in endometriju, antagonist v dojkah

Tamoksifen je običajna terapija premenopavzalnih žensk. Slaba stran tamoksifena, poleg vročinsih oblivov in trombotičnega delovanja, je da so bolnice bolj nagnjene k razvoju raka endometrija, saj spodbuja rast endometrijskih celic. (Craig…, 2007) Če je zdravljenje z njim neuspešno potem dajo novejše sredstvo fulvestrant, ki reducira število estrogenskih receptorjev. (Fulvestrant…, 2012)
Raloksifen je tudi dokaj razširjen in se uporablja za vzdrževanje gostote kosti pri postmenopavzalnih ženskah, obenem pa zmanjšuje verjetnost za oba raka: raka na dojki ter raka na endometriju. Raloksifen, za razliko od tamoksifena, deluje v endometriju antagonistično in ne spodbuja njegove proliferacije.(National Cancer Institute, 2010) Stranski učinek tega je lahko osušenost nožnice. Poleg tega raloxifen ni tako uspešen pri zdravljenju raka dojk kot tamoksifen. (Martino, 2004)

ZAKLJUČKI
SERM se uporabljajo za zdravljenje hormonsko odvisnega raka dojk. Imajo mešan antagonostični/agonistični učinek. Njihove dobre strani so, da nižajo LDL in preprečujejo osteoporozo. Imajo pa tudi nekaj slabih lastnosti, kot so vročinski oblivi in tromboembolija. Zato si zdravstveni delavci prizadevajo odkriti »popoln« SERM, ki ne bi povzročal teh stranskih učinkov. Obstojajo še drugi načini zdravljenja raka na dojki in sicer z antagonisti estrogenov, inhibitorji aromataz in sulfataz.