Metabolizem bilirubina pri novorojenčku

Dvajset do petdeset odstotkov novorojenčkov in več kot 50 nedonošenčkov ima v prvem tednu življenja vidno zlatenico. Zlatenica novorojenčkov je pomembna, ker pri majhnem številu otrok bilirubin v visoki koncentraciji lahko prodre iz plazme v bazalne ganglije možganov in povzroči tranje poškodbe (nuklearni ikterus, kernikterus). Vendar je blagi in prehodni porast koncentracije bilirubina v plazmi neškodljiv pojav skoraj pri vsakem drugem novorojenčku.

Pri novorojenčku se bilirubin tvori 2-3 krat hitreje (6-10 mg/kg v 24h) kot pri odraslem (3mg/kg v 24h). Vzrok tega pojava je relativno večja masa eritrocitov (visok hematokrit) in krajša življenjska doba eritrocitov pri novorojenčku kot pri odraslem (90 proti 120 dni).

Med tvorjenjem bilirubina iz hema nastajajo stehiometrijske količine ogljikovega monoksida (CO), ker pa je to edini fiziološki izvor CO v telesu, lahko služi kot natančna meritev za proizvodnjo bilirubina v ogranizmu.

Okoli 75 bilirubina pri novorojenčku je posledica fiziološke razgradnje hemoglobina, ki izvira iz eritrocitov, katerih življenjska doba se izteka, preostalih 25 (nehemoglobinski bilirubin) pa izvira iz drugih virov: iz hema drugih spojin, ki niso hemoglobin, in iz nepopolno zrelih in zgodaj razpadlih celic eritropoeze.

Bilirubin potuje v svoji nekonjugirani obliki (t.im. indirektni bilirubin) vezan na albumine plazme iz mesta nastanka, retikuloendotela, do jetrnih celic. Tam se iz nekonjugirane oblike, topne v lipidih, pretvarja s konjugacijo z gukuronsko kislino v konjugirano (direktni bilirubin) vodotopno obliko.

Proces konjugacije bilirubina teče v najmanj treh fazah: 1. transport do endoplazmatskega retikuluma v verjetni povezavi s citoplazmatskimi proteini kot so ligandini (glutation-S-transferaza B) ali protein Z. 2. konjugacija z glukuronsko kislino znotraj endoplazmatskega retikuluma s pomočjo encima glukuronil-transferaze in 3. ekskrecija bilirubina iz hepatocitov v žolčne kapilare proti precejšnjemu koncentracijskemu gradientu, kar terja porabo energije.

Konjugirani bilirubin prihaja z žolčem v črevo, odkoder se večji del izloči iz organizma, manjši, zelo spremenljiv del, pa se hidrolizira z beta-glukuronidazo v nekonjugirani bilirubin, ki se resorbira iz črevesa nazaj v portalni obtok in jetra: to je enterohepatična cirkulacija bilirubina, ki je pri novorojenčku veliko večja kot pri odraslem. Pri stanjih upočasnjenega prehajanja črevesne vsebine (retenca mekonija, hipertrofični stenozi pilorusa, obstipaciji, hipotireozi) nastane v črevesu povečana dekonjugacija bilirubina in glukuronske kisline, zato je povečana tudi povratna resorbcija nekonjugiranega bilirubina iz črevesa v kri. S tem je dodatno obremenjena ekskretorna kapaciteta jeter za bilirubin, kar lahko povzroči nastanek zlatenice.

Fiziološka zlatenica novorojenčka

Pri donošenih novorojenčkih koncentracija bilirubina v prvih dveh dneh življenja naraste do povprečne maksimalne koncentracije 100 μm/L (6mg/dL) med 48 in 72 urami življenja. Do konca drugega tedna življenja se vrne v normalne meje pod 35 μmol/L (2mg/dL). Klinično vidna zlatenica nastane, ko koncentracija bilirubina preseže 85-120 μmol/l (5-7 mg/dL), tako da ima samo del novorojenčkov vidno fiziološko zlatenico, ki izgine do konca prvega tedna.

Pri nedonošenčkih doseže koncentracija bilirubina v serumu v povprečju maksimalno 170 do 205 μmol/L (10-12 mg/dL) med 4. in 5. dnem življenja, vrne pa se na normalno šele po 3 do 4 tednih, medtem ko vidna zlatenica izgine konec drugega tedna življenja.

Fiziološka zlatenica novorojenčkov je posledica nekaj vzrokov, ki se medsebojno dopolnjujejo. Najpomembnejši so: nepopolno zrela funkcija encima glukuronil-transferaze, povečana hemoliza zaradi krajšega trajanja življenja eritrocitov, večja enterohepatična cirkulacija bilirubina in verjetno zmanjšana sposobnost vezanja bilirubina na jetrno celico zaradi nezadostne količine ligandinov.

Tabela 9.13 Vzroki fiziološke zlatenice novorojenčka

1. Povečana ponudba bilirubina jetrnim celicam zaradi
- povečanega skupnega volumna eritrocitov v organizmu
- skrajšane življenjske dobe eritrocitov
- velike ponudbe bilirubina nehemoglobinskega izvora
- velike enterohepatične cirkulacije bilirubina

2. Zmanjšana vezava bilirubina na jetrne celice zaradi zmanjšane količine receptorjev (Y-proteini)

3. Zmanjšana konjugacija bilirubina zaradi
- zmanjšane aktivnosti glukuronil-transferaze
- inhibicije steroidnih hormonov iz materinega seruma


Tabela 9.14 Kriteriji za razlikovanje patološke od fiziološke zlatenice

Zlatenica novorojenčka je patološka in ne več fiziološka, ko:
- je vidna v prvih 24 urah življenja (icterus praecox)
- koncentracija bilirubina v serumu raste s hitrostjo, večjo od 85 μmol/L (5mg/dL) na dan
- koncentracija bilirubina v serumu preseže 205 μmol(L (12 mg/dL) pri donošenem, oziroma 255 μmol/L pri nedonošenem novorojenčku (icterus gravis)
- koncentracija konjugiranega (direktnega) bilirubina v serumu preseže 35 μmol/L (2 mg/dL)
- ko zlatenica traja po koncu prvega tedna pri donošenem, oziroma do konca drugega tedna pri nedonošenem novorojenčku (ictersu prolongatus)



Toksičnost bilirubina in bilirubinska encefalopatija

Nuklearni ikterus ali kernikterus je patološko-anatomski pojem in označuje rumeno obarvanost bazalnih ganglijev v možganih in hipokampusu zaradi prežetosti z bilirubinom. Klinični pojav nuklearnega ikterusa se imenuje bilirubinska encefalopatija.


PATOGENEZA.
Nastanek bilirubinske encefalopatije je povezan z večjo koncentracijo nekonjugiranega bilirubina v plazmi. Nekoč so verjeli, da je kritična meja koncentracije bilirubina za nastanek nuklearnega ikterusa pri donošenih novorojenčkih okoli 340 μmol/L (20 mg/dL), pri nedonošenčkih pa je veliko nižja. Danes je neizpodbitno potrjeno, da je ta meja za zrele novorojenčke brez hemolitične bolezni prenizko postavljena, ker za to skupino otrok ni tveganja za nastanek nuklearnega ikterusa celo pri koncentraciji bilirubina 425 μmol/L (25 mg/dL). Nastanek bilirubinske encefalopatije je odvisen tudi od drugih okoliščin, tako da lahko bilirubinska encefalopatija nastane pri težko bolnih nedonošenčkih tudi pri koncentraciji pod 170 μmol/L (10 mg/dL).

Eden izmed pomembnih faktorjev, ki določa prehajanje bilirubina iz plazme v ganglijske celice možganov, je koncentracija prostega bilirubina, tj. tiste frakcije nekonjugiranega bilirubina, ki ni vezana na albumine v plazmi. Danes se ta koncentracija v klinični praksi ne meri, odvisna pa je med drugim tudi od koncentracije albumina v plazmi in od drugih anionov, ki se potegujejo za mesta vezave bilirubina na albumin. Anioni, ki lahko izpodrinejo bilirubin iz vezave z albuminom so hematin (pri hemolizi), žolčne soli in proste maščobne kisline (pri stradanju ali podhlajevanju novorojenčka), nekatera zdravila kot so digoksin, lasix, diazepam, sulfonamidi, oksacilin, salicilati, cefalotin in natrijev benzoat (v preparatih kofeina). Acidoza, hipoksija, hipoabluminemija, hipoglikemija, hipotermija in verjetno drugi neznani faktorji pospešujejo nastanek nuklearnega ikterusa.

KLINIČNA SLIKA.
Klinična slika bilirubinske encefalopatije se pojavlja običajno pri novorojenčkih s hiperbilirubinemijo določene stopnje med drugim in četrtim dnem življenja, kaže pa se z letargijo, slabim sesanjem, vreščanjem, bruhanjem in hipotonijo muskulature, na kar se hitro naveže še mišična hipertonija, opistotonus in cerebralne konvulzije. Smrtnost takšnih otrok je visoka zaradi centralne odpovedi dihanja. Otroci, ki preživijo akutno fazo bolezni, kažejo v kasnejših mesecih sliko cerebralne otroške paralize s pretežno ekstrapiramidnim sindromom horeoatetoze, gluhostjo in večjo ali manjšo prizadetostjo mentalnih funkcij.

Preventiva kernikterusa – glej odlomek o zdravljenju hemolitične bolezni novorojenčka.


Patološke zlatenice z nekonjugirano hiperbilirubinemijo

Patološka zlatenica novorojenčkov se razvije v prvih urah po rojstvu (icterus praecox), se hitro okrepi, je močnejša kot fiziološka zlatenica (icterus gravis) in dlje traja (icterus prolongatus). Poleg tega je patološka vsaka zlatenica, pri kateri se poleg nekonjugiranega pojavlja tudi konjugirani bilirubin v koncentraciji, večji od 35 μmol/L (2 mg(dL).

Vzroki patološke zlatenice novorjenčkov se lahko razvrstijo v nekaj kategorij:
- povečana hemoliza eritrocitov (intravaskularna ali ekstravaskularna)
- motnje konjugacije bilirubina
- poškodbe hepatocitov
- obstrukcija žolčnih vodov

Prvi dve skupini vzrokov izzoveta povišanje koncentracije samo nekonjugiranega bilirubina v serumu, zato je govora o nekonjugiranih hiperbilirubinemijah, medtem ko druge dve povišata tako nekonjugirani kot konjugirani bilirubin in zato govorimo o holestatskih zlatenicah.

Pomembno je, da pomislimo, da lahko posamezni od štirih naštetih mehanizmov nastanka zlatenice delujejo pri enem otroku tudi hkrati. Tako lahko sepsa izzove povečano hemolizo, hkrati pa okvari hepatocite; drugi primer je dolgotrajni zastoj žolča zaradi obstrukcije žolčnih vodov, ki izzove sekundarno poškodbo jetrnih celic.

V tabeli 9.15 so prikazane bolezni in patološki procesi, ki lahko preko naštetih mehanizmov izzovejo patološko zlatenico z nekonjugirano hiperbilirubinemijo.

Ko pristopamo k diagnozi in zdravljenju novorojenčka in mlajšega dojenčka z zlatenico, je treba na pravem koraku ločiti, ali gre za otroka z nekonjugirano hiperbilirubinemijo ali pa gre za zlatenico s povišanjem nekonjugiranega in konjugiranega bilirubina v serumu – kar označujemo kot holestatsko zlatenico. Diagnostični postopek, zdravljenje in prognoza teh dveh skupin novorojenčkov z zlatenico so povsem različni, zato smo jih prikazali ločeno.


Tabela 9.15. Nekonjugirane hiperbilirubinemije novorojenčkov


1. Fiziološka zlatenica novorojenčkov


2. Patološka zlatenica:

A. Povečana ponudba bilirubina jetrnim celicam
- hemolitična bolezen novorojenčka zaradi fetomaternalne izoimunizacije v Rh-sistemu ali drugih antigenih
- prirojene, podedovane hemolitične anemije zaradi eritrocitnega vzroka: defekti eritrocitnih encimov, defekti eritrocitne membrane,hemoglobinopatije
- hemoliza krvi v velikih hematomih in izlivih: veliki kefalhematom, intracerebralni hematom in drugo. Povečana resorbcija bilirubina iz črevesa (povečana enterohepatična cirkulacija pri upočasnjenem prehodu črevesa zaradi obstrukcije črevesa, mekonijskega ileusa, hipotireoze ali zaradi resorbcije pogoltnjene krvi

B. Zmanjšana konjugacija bilirubina v jetrih
- podaljšana zlatenica novorojenčka s prehrano z materinim mlekom (laktacijska zlatenica)
- konatalna hipotireoza s podaljšano zlatenico zaradi zakasnjenega dozorevanja glukuronil-transferaze
- dedni defekt encima glukuronil-transferaze (Crigler-Najjarova bolezen)
- prehodna familijarna hiperbilirubinemija novorojenčka (Lucey-Driscoll) zaradi inhibicije glukuronil-transferaze s faktorjem v serumu matere






Laktacijska zlatenica

Ta oblika podaljšane zlatenice je verjetno najpogostejša, s katero se srečujemo pri novorojenčkih izven porodnišnice. Pri enem na dvesto novorojenčkov, ki sesajo ali se hranijo z materinim mlekom, se razvije zlatenica, ki jo povzroča materino mleko, in katere pomembna lastnost je, da je benignega poteka, zato po svojem kliničnem pomenu skoraj ne sodi med patološke zlatenice. Pojavlja se relativno pozno, šele v drugem tednu življenja, ko je večina otrok odpuščenih iz porodnišnice običajno brez pomembne zlatenice.

KLINIČNA SLIKA.
Koncentracija bilirubina v serumu teh otrok lahko tekom drugega ali tretjega tedna doseže tudi 340 μmol/L (20 mg/dL), izjemoma tudi več. Kljub temu do sedaj ni opisan primer pojava bilirubinske encefalopatije, verjetno zato, ker se te visoke koncentracije pojavljajo po prvem tednu življenja, ko je možnost poškodbe bazalnih ganglijev veliko manjša, čeprav ne izključena. Kljub močni zlatenici otroci ne kažejo nobenih drugih znakov bolezni, so zdravi in dobro napredujejo. Vsi biokemični kazalci jetrne funkcije so normalni, ni tudi znakov hemolize. Zlatenica praviloma spontano slabi in izgine v naslednjih tednih.

PROGNOZA.
Ta tip zlatenice nedvomno povzroča določen faktor v mleku nekaterih mater, ki inhibira aktivnost glukuronil-transferaze v hepatocitih novorojenčkov. Okoli ¾ otrok takšnih mater bo dobilo ta tip zlatenice, če se bodo hranili z materinim mlekom. Dve snovi iz mleka prideta v poštev kot inhibitorja konjugacije bilirubina, ker jih v mleku takih mater najdemo v veliko večjih koncentracijah. To sta 3α, 20β-pregnandiol in β-glukuronidaza z večjo aktivnostjo. Biokemične značilnosti njihovega delovanja do danes niso poznane.

POSTOPEK.
Načeloma ni potrebno prekinjanje dojenja, če koncentracija bilirubina ne presega 340 μmol/L (20 mg/dL), če je otrok sicer klinično zdrav in če dobro napreduje. Če koncentracija bilirubina kaže tendenco naraščanja čez navedeno koncentracijo (kar je velika redkost), nekateri priporočajo, da se za 2-4 dni prekine dojenje (in se otrok hrani z industrijskim pripravkom mleka za dojenčke), da bi se nato ponovno nadaljevalo z njim. Koncentracija bilirubina bo značilno padla, po nadaljevanju dojenja pa lahko ponovno neznatno naraste ter potem počasi znova upada. Ta tip zlatenice ne pušča nobenih škodljivih posledic, škodljivo bi bilo torej otroku trajno ukiniti dojenje. Do danes ni znano, da bi otrok zbolel za bilirubinsko encefalopatijo zaradi laktacijske zlatenice, ne glede na višino bilirubinemije.

Včasih se govori o tako imenovani zgodnji obliki zlatenice dojenega otroka (glej npr. del 8.2.8. v tej knjigi), ki bi se pojavil in dosegel vrhunec že v prvem tednu življenja. Gre za dokumentiran pojav, da imajo otroci na materinih prsih v prvem tednu življenja malo višjo koncentracijo bilirubina v serumu od nedojenih. Predpostavlja se, da so to tisti otroci, pri katerih se laktacija nekoliko počasneje vzpostavlja in katerim se je nekoč dajalo piti 5 raztopino glukoze, da bi se preprečila dehidracija. Danes prevladuje mnenje, da nudenje raztopine glukoze na stekleničko novorojenčku v teh okoliščinah ne koristi, temveč da, nasprotno, upočasnjuje vzpostavljanje laktacije, čeprav ima ta teorija tudi nasprotnike. Zdi se da ni potrebno ločevati tega neznatnega povišanja povprečne koncentracije bilirubina v prvem tednu življenja od fiziološke zlatenice novorojenčkov kot posebno bolezen ali varianto bolezni, ker nima posebno praktičnega pomena.

Hemolitična bolezen novorojenčka zaradi fetomaternalne izoimunizacije (fetalna eritroblastoza) in drugi vzroki hemolize pri novorojenčku

Najpogostejši vzrok hemolitične bolezni novorojenčka ali fetalne eritroblastoze je fetomaternalna izoimunizacija v Rh-sistemu eritrocitnih antigenov, medtem ko je veliko redkejša (in blažja) izoimunizacija v sestavi eritrocitnih antigenov AB0 ali na druge antigene. Čeprav obstaja nekaj antigenov Rh-sistema (C, D, E), skoraj vse izoimunizacije izvirajo iz antigena D.

PATOGENEZA.
Temeljna predpostavka nastanka bolezni je prisotnost določenega antigena, dedovanega od očeta in različnega od maternih eritrocitov, v eritrocitih fetusa. Najpogostejši vzrok hemolitične oblezni je patogena razvrstitev: mati d/d (Rh negativna), oče D/D ali D/d (Rh pozitiven, homozigot ali heterozigot), otrok d/D (Rh pozitiven, heterozigot). Čeprav je potenicalno patogen sklop eritrocitnih antigenov AB0 sistema (mati O, fetus A ali B) v naši populaciji veliko pogostejši (20 vseh nosečnosti), kot v Rh sistemu (9 vseh nosečnosti), je senzibilizacija v ABO veliko redkejša in če nastopi, terja le pri manjšem številu novorojenčkov terapevtsko intervencijo z izmenjavo krvi.

Pred prvo nosečnostjo Rh-negativne matere običajno nimajo protiteles proti Rh(D) antigenom – še niso senzibilizirane. Zaradi tega prvi fetus običajno ne trpi zaradi hemolitične bolezni, vendar konec prve nosečnosti ali med samim porodom prehaja določena količina eritrocitov (zadostuje 0,05 do 0,1 mL, zgodi pa se tudi do 30 mL) v krvni obtok matere, kar je dovolj, da materin organizem reagira s tvorbo protiteles anti-D proti tujim celicam – mati je s tem senzibilizirana. Vsak naslednji Rh(D) pozitivni fetus bo ogrožen zaradi hemolitične bolezni, ker bodo anti-D telesa (ki po strukturi sodijo v razred IgG) matere prehajala skozi placento v krvni obtok fetusa in tam izzvala hemolitično bolezen.

Čeprav redko, se dogaja, da se senzibilizacija Rh-negativne matere zgodi že v prvih 6-ih mesecih prve nosečnosti, tako da je tudi prvi Rh-pozitivni fetus ogrožen. S tem v zvezi je mogoča tudi senzibilizacija žene po splavu, amniocentezi ali drugih invazivnih posegih v nosečnosti. Naslednja možnost senzibilizacije matere je dajanje transfuzije neustreznih Rh eritrocitov v Rh-sistemu, kar običajno izzove zelo močno senzibilizacijo matere. Senzibilizacija Rh-negativne matere na svoj Rh-pozitivni plod je odvisna tudi od niza drugih dejavnikov, med katerimi so znani le nekateri. Tako se npr. ve, da je manjša verjetnost, da bo Rh-pozitivni plod krvne skupine A ali B senzibiliziral Rh-negativno mater krvne skupine 0, ker bodo naravna anti-A ali anti-B protitelesa (razreda IgM), ki jih ta mati nosi, odstranila fetalne eritrocite pri prodoru v materin obtok, preden bo nastopila senzibilizacija v Rh sistemu.

KLINIČNA SLIKA.
Stopnja prizadetosti fetusa zaradi hemolitične bolezni je zelo različna. Najblažja oblika je anemija novorojenčkov zaradi hemolitične bolezni, težja oblika se odvija klinično kot icterus gravis neonatorum, najtežja oblika prizadetosti pa se kaže s klinično sliko fetalnega hidropsa. Resnost klinične slike je najbolj odvisna od stopnje senzibiliziranosti matere, ki je najblažja v prvi ter vse težja v vsaki naslednji nosečnosti. Zato vsak naslednji otrok senzibilizirane matere brez ustreznega medicinskega posredovanja zboli s težjo klinično sliko.

Ocenjujejo, da ima okoli 25 prizadetih fetusov najtežjo klinično sliko z močno hemolitično anemijo že intrauterino, s hipoproteinemijo in edemi ter hepatosplenomegalijo, kar tvori sliko fetalnega hidropsa, ki se najpogosteje končuje z intrauterino smrtjo ali smrtjo neposredno po rojstvu.

Pri nadaljnih 25 -ih prizadetih fetusov je hemoliza blažja in se šele postnatalno razvije slika resne hiperbilirubinemije (ictersu gravis) z nevarnostjo bilirubinske encefalopatije s trajnimi posledicami za razvoj možganov. Novorojenček s sliko icterus gravis neposredno po rojstvu ne kaže vselej znakov težje bolezni, vendar se že v prvih urah življenja pojavi zlatenica, ki zelo hitro narašča. Koncentracija bilirubina v serumu hitro raste do preko 340 μmol/L (20 mg/dL), doseže tudi konentracije preko 680 μmol/L (40 mg/dL). Vranica in jetra sta skoraj vedno povečani, predvsem zaradi žarišča ekstramedularne hematopoeze, ki tamkaj poteka še v fetalni dobi. V periferni krvi obstaja zmerna do težja anemija, retikulocitoza in eritroblastemija. Od tretjega do petega dne življenja se pojavljajo znaki bilirubinske encefalopatije kot so somnolenca, hipotonija mišic, na katero se navezuje opistotonus, mišični hipertonus, vreščanje, cerebralni napadi konvulzij ter centralna odpoved dihanja zaradi prodora bilirubina v bazalne ganglije možganov.

Anemijo novorojenčka z blago hiperbilirubinemijo ima preostala polovica novorojenčkov s hemolitično boleznijo. Hemolitični proces je blažji, zato jetra lahko izločajo povečano ponudbo bilirubina. Koncentracija hemoglobina pada od prvih dni življenja in doseže minimum 50g/L ali 40 g/L v drugem in tretjem tednu življenja, ko lahko resno ogrozi življenje otroku. Ob tem vselej obstaja hepatosplenomegalija s pojavom eritroblastov v periferni krvi. Število retikulocitov je vselej povečano na več kot 60, pa vse do nekaj stotin promilov.

POSTNATALNA DIAGNOZA.
Postnatalna diagnoza hemolitične bolezni novorojenčka temelji na obstoju patogene razvrstitve krvnih skupin matere in fetusa, na anamnestičnih podatkih o možnosti senzibilizacije v preteklih nosečnostih in na opisani klinični sliki. Laboratorijsko se diagnoza postnatalno potrjuje z obstojem nekonjugirane hiperbilirubinemije, hemolitične anemije z eritroblastemijo in retikulocitozo ter na serološkem dokazu senzibilizacije matere in eritrocitov otroka. Indirektni Coombsov test dokaže obstoj nekompletnih imunih anti-Rh protiteles v serumu matere, z direktnim Coombsovim testom pa dokazujemo, da so eritrociti fetusa obloženi s temi istimi materinimi IgG anti-Rh-protitelesi.

PREPREČEVANJE.
Najbolj učinkovit način preprečevanja hemolitične bolezni je preprečevanje izoimunizacije Rh-negativne matere, ki nosi Rh-pozitiven plod, z dajanjem pripravka anti-Rh(D)-imunoglobulina (RhoGAM®) materi. V takšnem primeru se daje bodoči materi 300 μg anti-Rh(D)-imunoglobulina v 28. tednu nosečnosti in ponovno v 72. urah po porodu prvega in vsakega sledečega Rh-pozitivnega otroka. Eksogena Rh-protitelesa nevtralizirajo eritrocitne antigene s fetalnih eritrocitov v materinem krvnem obtoku preden uspejo prebuditi materin imunski sistem k proizvajanju lastnih anti-Rh-protiteles. Danes so tudi predlogi, da se vsaki Rh-negativni ženi v nosečnosti da anti-D-globulin za preprečevanje senzibilizacije.

S splošno uporabo imunoprofilakse Rh-negativnih nosečnic, ki nosijo Rh-pozitiven plod, je nekaterim državam uspelo znatno zmanjšati stopnju RhD-imunizacije: tako da je v Nemčiji pred uvajanjem imunoprofilakse (leta 1960) stopnja imunizacije Rh-negativnih žensk znašala 13,4 , po splošni uporabi imunoprofilakse (leta 1974) pa je padla na 4,48 , v ZDA celo na 0,1 . Stopnja senzibilizacije z vsakim porodom ali splavom zraste za 15 do 20 (na Hrvaškem).

Postopek pri Rh-negativni nosečnosti terja pridobitev anamnestičnih podatkov o predhodnih nosečnostih, porodih in splavih, eventuelno o prejetih transfuzijah krvi in o Rh-statusu očeta otroka. Med nosečnostjo se spremlja titer materinih anti D IgG globulinov. Titer večji od 1:16 kaže na ogroženost ploda zaradi hemolitične bolezni. Z UZ pregledom se iščejo znaki hemolitične bolezni ploda: edem kože zatilja, plevralni, perikardialni izliv ali ascites, hepatosplenomegalija, kardiomegalija, zadebeljena placenta. Ob določeni indikaciji je potrebno narediti amniocentezo zaradi ocene koncentracije bilirubina v amnijski tekočini. Danes je mogoče s pomočjo ultrazvoka narediti perkutano punkcijo fetalnih umbilikalnih krvnih žil (kordocenteza) za odvzem vzorca fetalne krvi in določanja fetalnega hematokrita. Če je hematokrit manjši od 30, gre za težko hemolitično anemijo, ki terja intervencijo.

Kot oblika prenatalnega zdravljenja hemolitične bolezni novorojenčka pride v poštev zgodnja indukcija poroda, če za to obstajajo pogoji, ali izvajanje intrauterine transfuzije. Danes se transfuzija eritrocitov v peritonealno votlino fetusa, ki se je izvajala v preteklosti, vedno bolj zamenjuje z intrauterino transfuzijo eritrocitov v umbilikalno veno po uspešni kordocentezi.

Postnatalno zdravljenje novorojenčka s hemolitično anemijo se začne že v porodni sobi z reanimacijo pogosto asfiksičnega novorojenčka in merjenjem koncentracije hemoglobina, bilirubina, hematokrita in določanjem krvne skupine, posebno pa Rh statusa in direktnega Coombsovega testa iz krvi popkovnice. Novorojenček Rh negativne, senzibilizirane matere terja intenzivni nadzor v ustanovi, kjer se mu lahko nudi intenzivno zdravljenje. V današnji dobi ne bi smelo biti zdravstvene ustanove, v kateri se rojevajo otroci, brez možnosti omogočanja hitrega in zanesljivega izvajanja naštetih laboratorijskih preiskav neprekinjeno 24 ur na dan.

Novorojenček s hemolitično boleznijo je ogrožen v prvih urah zaradi anemije in zelo hitro s hiperbilirubinemijo. V primeru hude anemije (Hb manjši od 100 g/L) se rojenemu otroku kot prva pomoč da manjša transfuzija kompatibilnih, centrifugiranih eritrocitov. Sicer sta za trajno skrb pomembna dva glavna postopka, s katerima se takemu otroku pomaga: fototerapija, s katero se zmanjšuje koncentracija bilirubina in izmenjava krvi, s katero se izmenjajo senzibilizirani eritrociti s svežimi in s katero se prav tako zmanjša koncentracija bilirubina v krvi.

FOTOTERAPIJA.
Slučajno opažanje je privedlo do odkritja, da dnevna ali fluorescentna svetloba, ki so ji izpostavljeni novorojenčki z zlatenico, zmanjšuje koncentracijo nekonjugiranega bilirubina v serumu. Raziskave so pokazale, da modra svetloba valovne dolžine med 425 in 475 nm pretvarja nekonjugirani bilirubin v koži in kožnih kapilarah v nestabilne izomere bilirubina, t.im. fotobilirubine. Ti lahko iz kože s krvnim obtokom prihajajo v jetrne celice in se od tam za razliko od stabilnega bilirubina nekonjugirani, torej neodvisni od kapacitete encimov glukuronil-transferaze, izločijo v žolč.

Fototerapija je zmanjšala število potrebnih eksangvinotransfuzij pri nedonošenčkih in donošenih novorojenčkih s hemolitično boleznijo in brez nje. Indikacije za fototerapijo (in izmenjavo krvi) za donošenčke so v tabeli 9.17, za nedonošenčke pa v tabeli 9.18.

Fototerapija se izvaja tako, da se otroka med 12-24 urami popolnoma razkritega in s pokritimi očmi obseva s fluoroscentno lučjo ustrezne valovne dolžine. V tem času je potrebno paziti, da se otrok ne pregreje, potrebno pa je tudi povečati vnos tekočine zaradi povečane izgube z nevidno perspiracijo. Do danes niso ugotovili nezaželjenih stranskih učinkov fototerapije, o tem pa vendarle še ni rečena zadnja beseda, zato je še naprej potrebna previdnost hkrati z dolgoročnim nadzorom rasti in razvoja obsevanih otrok.

Eksangivnotransfuzija, t.j. izmenjava krvi doseže popravek anemije, zmanjšanje nivoja bilirubina in odstranitev protiteles proti lastnim eritrocitom iz krvi otroka. Običajno se s tem postopkom skozi umbilikalno veno novorojenčka v posameznih korakih vzema po 5 ali 10 mL krvi in v zameno daje enaka količina ustreznega pripravka krvi daraovalca (npr. Rh negativnih eritrocitov v AB plazmi), tako da se v približno eni uri na ta način zamenja dvojni volumen otrokove krvi (okoli 2 krat po 80 mL/kg teže). S tem postopkom se doseže zamenjava okoli 85 krožeče krvi novorojenčka s krvjo darovalca.

Indikacije za izmenjavo krvi se postavljajo na temelju anamnestičnih podatkov o prejšnjih in sedanji nosečnostih (titer protiteles v krvi in koncentracija bilirubina v amnijski tekočini), klinične slike otroka in laboratorijskih izvidov. Ob ustreznih anamnestičnih in kliničnih podatkih so pomembni izvidi krvi iz popkovine. Pozitiven direktni Coombsov test ali koncentracija hemoglobina, manjša od 120 do 140 g/L ali koncentracija bilirubina, večja od 70 μmol/L (4 mg/dL) so vsak zase absolutna indikacija za izmenjavo krvi, ki jo je treba narediti v najkrajšem možnem času (tj. takoj). Če neposredno po porodu takšne indikacije še ni, je potrebno otroka skrbno nadzirati in meriti koncentracijo bilirubina vsakih 6 do 12 ur in ukrepati ustrezno z navodili v tabeli 9.17 za donošene otroke oziroma glede na tabelo 9.18 za nedonošenčke, iz katerih se lahko odčita indikacija za fototerapijo ali izmenjavo krvi.

Hemolitična bolezen novorojenčka zaradi izoimunizacije v sistemu AB0 antigenov
je veliko blažja, pogostnost izoimunizacije glede na ustrezno neskladnost antigenov pa je veliko redkejša (manj kot 10 neskladnih mater in plodov) od izoimunizacije v Rh sistemu. Najpogostejše so izoimunizacije v kombinaciji mati 0 in plod z eritrocitnim antigenom A1.

Diagnoza tega tipa hemolitične bolezni temelji na: 1. obstoju hiperbilirubinemije zaradi hemolize neznanega drugega vzroka pri novorojenčku ob ustrezni rizični razporeditvi eritrocitnih antigenov sestave AB0 pri materi in otroku, 2. glede na blago anemijo in retikulocitozo, 3. sferocitozi (ki je pri izoimunizaciji Rh sistema ni), 4. slabo pozitivnem direktnem Coombsovem testu z eritrociti novorojenčka, 5. prisotnosti anti-A ali anti-B protiteles razreda IgG (materinega ivzora) v serumu otroka in 6. visokem titru anti-A ali anti-B telesa razreda IgG v serumu matere. Zdravljenje je usmerjeno predvsem na preprečevanje hiperbilirubinemije po istih načelih kot pri izoimunizaciji v Rh sistemu. Fototerapija bo tudi tukaj zmanjšala število potrebnih izmenjav krvi.

Poleg naštetih obstajajo tudi drugi redki v zroki fetomaternalne izoimunizacije pri preostalih sistemih eritrocitnih angtigenov (RhC, RhE, Kell in Duffy).


Neimunski fetalni hidrops

Ko se je po široki uporabi imunoprofilakse izoimunizacije nosečnic silovito zmanjšaloštevilo novorojenčkov z najtežjo obliko hemolitične bolezni, vse bolj prihajajo na plan, ali celo prevladujejo, primeri t.im. neimunskega fetalnega hidropsa, ki lahko imajo zelo pisan niz vzrokov, naštetih v tabeli 9.19.

Njihova pogostnost se giblje okoli 1:3000 novorojenčkov. Med vzroki, naštetimi v tabeli okoli polovica odpade na prirojene srčne anomalije, zlasti fetalne aritmije, ki vodijo v zastojno srčno insuficienco z veliko retenco tekočine v plodu, kar daje sliko fetalnega hidropsa. Na drugem mestu so kromosomske anomalije, kar skupaj s srčnimi predstavlja polovico vseh primerov. Okoli tretjina primerov ostane nepojasnjenih (idiopatski fetalni hidrops), mali del pa odpade na nekaj deset drugih redkih vzrokov.

Diagnoza fetalnega hidropsa se postavi z ultrazvočnim pregledom. V vsakem primeru fetalnega hidropsa je potrebno izčrpati vse prenatalne in postnatalne klinične in laboratorijske možnosti raziskovanja etiologije, da bi odkrili tiste, žal redke primere hidropsa, ki so dostopni prenatalnemu ali postnatanlnemu zdravljenju. Za hitro izključitev hidropsa zaradi Rh-izoimunizacije služi negativni direktni Coombsov test z eritrociti otroka in negativni indirektni Coombsov test v serumu matere.

Napoved fetalnega neimunskega hidropsa je odvisna od vzroka. V veliki ameriški raziskavi do polovice primerov umre in utero, samo polovica novorojenih pa preživi dobo novorojenčka. Zato je potrebno tudi postnatalno priti do diagnoze, da se staršem predstavi čimbolj realna informacija o tveganjih v naslednjih nosečnostih.


Ostali vzroki nekonjugirane hiperbilirubinemije pri novorojenčkih

Drugi vzroki hemolitične anemije in hemolitične zlatenice pri novorojenčku, z izjemo fetomaternalne izoimunizacije, so nekateri dedni defekti eritrocitnih encimov (npr. na X vezan dedni defekt glukoza-6-fosfat dehidrogenaze – glej del 19.3.4.3), dedni defekti eritrocitnega citoskeleta (dedna sferocitoza zaradi defekta strukture spektrina – glej odlomek 19.3.4.1) in dedne hemoglobinopatije, kot je talasemija (glej odlomek 19.3.4.4).

Vsako večje nabiranje krvi izven krvnih žil – hematom – pri novorojenčku, kot je večja intrakranialna krvavitev ali kefalhematom, med svojo razgradnjo pogosto nudi jetrom več bilirubina kot ga lahko ta konjugirajo, zato nastane povišana in podaljšana hiperbilirubinemija.

Povišana enterohepatična cirkulacija bilirubina je lahko vzrok nekonjugirani hiperbilirubinemiji (glej 9.13.1). To nastane ob številnih vzrokih z upočasnjenih prehodom skozi črevo pri pilorostenozi, stenozi duodenuma, anularnega pankreasa, cistične fibroze in kateregakoli drugega vzroka ileusa novorojenčka.

Podaljšana nekonjugirana hiperbilirubinemija je pogosta pri konatalni hipotireozi, vzrok tej je upočasnjena konjugacija bilirubina in upočasnjeno prehajanje skozi črevo.

Obstajata dve obliki dednega pomanjkanja encima glukuronil transferaze (Crigler – Najjarove bolezni). Tip I je zelo redka in huda avtosomno recensivno dedna bolezen, v kateri otrok sploh ne more konjugirati bilirubina. Od prvih dni življenja se razvije močna nekonjugirana hiperbilirubinemija s koncentracijami do preko 400 μmol/L. Pri večini otrok se kljub izmenjavam krvi in fototerapiji razvije prej ali slej slika bilirubinske encefalopatije.

Tip II se deduje avtosomno dominantno z variabilno penetranco gena v posameznih družinah. Pri tej obliki obstaja določena manjša, ampak slaba aktivnost encima glukuronil transferaze, zato je hiperbilirubinemija blažja, aktivnost encima pa se lahko malo pospeši z dodajanjem fenobarbitona, ki deluje kot induktor encima. Terapevtski poskus s fenobarbitonom služi zato tudi za razlikovanje teh dveh tipov sindroma. Napoved tega tipa je dobra.

Pri redki prehodni porodniški hiperbilirubinemiji novorojenčka (Lucey-Driscoll) nastane hiperbilirubinemija pri vsakem novorojenčku prizadete matere in v prvih 4 dneh življenja doseže visoke koncentracije, ki terjajo izmenjavo krvi za preprečevanje bilirubinske encefalopatije. Hiperbilirubinemija spontano pojenja v 2-3 tednih. V serumu teh mater, kot pri njihovih novorojenčkih, obstaja neka snov, najverjetneje za zdaj neidentificirani gestageni steroid, ki inhibira aktivnost glukuronil transferaze. Ni enostavnega kliničnega laboratorijskega načina za diagnozo z izjemo anamneze in izključevanja drugih znanih vzrokov hiperbilirubinemije. Edini zanesljivi dokaz za obstoj tega tipa hiperbilirubinemije je inhibitorno delovanje materinega in novorojenčkovega seruma na raztopino glukuronil transferaze v poskusu in vitro, ki pa ni dostopen za klinično uporabo.


Zlatenice novorojenčkov s konjugirano hiperbilirubinemijo (holestatske zlatenice)

PATOGENEZA IN KLASIFIKACIJA.
Holestatske zlatenice novorojenčka lahko nastanejo bodisi
- zaradi anatomske obstrukcije ekstrahepatalnih žolčnih vodov ali
- zaradi poškodbe jetrnih celic zelo raznolike etiologije, kar se danes sklada z oznako sindrom hepatitisa novorojenčka. Posamični vzroki tega sindroma primarno sicer ne izovejo vnetja, torej tisto, kar nastane, ni dobesedno vzeto hepatitis.

Holestatske zlatenice novorojenčkov se kažejo s povečanjem koncentracije ne le nekonjugiranega, pač pa tudi konjugiranega bilirubina v krvi, tako da oncentracija preseže 35 μmol/L (2 mg/dL) in predstavlja običajno med 30 in 50 koncentracije skupnega bilirubina v serumu. Ime holestatska zlatenica zaobjema tudi dejstvo, da obstaja motnja v sekreciji žolča, kar se med drugim kaže tudi s povečano koncentracijo žolčnih kislin v serumu in več ali manj močno srbečico kože.