za vsa vprasanja se obrni na: Ta e-poštni naslov je zaščiten proti smetenju. Za ogled potrebujete Javascript, da si jo ogledate.
--------------------------------
1. Definicija

1.1. Anemija je zmanjšana koncentracija Hb ali eritrocitov v volumski enoti krvi, kar zmanjša sposobnost za prenos kisika, to pa povzroči hipoksijo tkiv.

1.2. Makrocitna anemija je povečano število makrocitov v krvi. Makrociti so povečani eritrociti ovalne oblike s povečanim MCV (>95 fl; normalno 81-91 fl). Glede na spremembe v rdečem kostnem mozgu ločimo nemegaloblastne anemije (pri kroničnih jetrnih boleznih, alkoholizmu, aplastičnih anemijah in mielodisplazijah) in megaloblastne anemije.

1.3. Megaloblastna anemija je posledica motenj v sintezi DNA, sinteza RNA pa je nemotena (glej presnovo folata, reakcija s timidilat sintazo); tako je delitev celic počasnejša, razvoj citoplazme pa normalen, zato so celice velike. Moten je razvoj jedra. Primarno so okvarjene celice, ki se hitro delijo (prekurzorji rdečih, belih celic, krvnih ploščic in celice GIT-a). Največkrat takšne motnje nastanejo pri pomanjkanju vitamina B12, folatov ali drugo.


2. Vrste megaloblastnih anemij

3. Presnova folata

Folno kislino sestavljajo pteridin, p-aminobenzojska kislina in ostanki glutamata (1-7 ostankov). Najdemo jo v sadju in zelenjavi in je v poliglutamatni obliki, ki za razliko od monoglutamatne NE more preiti celične membrane (fenomen folatne pasti). V črevesju encim konjugaza pretvori poliglutamatno obliko do mono- ali di-glutamatne oblike, ki se absorbirata preko črevesne sluznice v kri. Tam prevladuje metiltetrahidrofolat (metil-FH4), ki preide v celico s posebnim prenašalcem. V celici se metil prenese na homocistein. Nastane tetrahidrofolat (FH4), ki mu celični encimi dodajo glutamate, da nastane poliglutamatna oblika.

Reakcije, v katerih sodeluje folna kislina, so prenosi 1-C fragmentov (metil CH3, metilen CH2, metenil CH, formil CHO, formimino CHNH). Pomembnejše reakcije so:
 homocistein + metil FH4  metionin + FH4
To je edina reakcija, v kateri sodeluje metil FH4; v njej se regenerira. Kot koencim je potreben vitamin B12. Njegovo pomanjkanje povzroči kopičenje metil FH4 v celici. Ta je slabši substrat za konjugaze, zato v celici prevladuje monoglutamatna oblika, ki lahko prosto preide iz celice. To privede do pomanjkanja folne kisline v tkivih, čeprav je njena serumska vrednost normalna ali celo zvišana. Posledica je upočasnjena sinteza nukleotidov (reakcija sledi), kar prizadene predvsem hitro deleče se celice.
 sinteza nukleotidov s timidilat sintazo:








4. Presnova kobalamina (B12 )

Kobalamin je esencialen vitamin (meso in mlečni izdelki) v dveh aktivnih oblikah: metikobalamin in 5-deoksiadenozilkobalamin. Med gastrično prebavo tvori kompleks z želodčnim faktorjem R iz sline in želodca. V duodenumu se sprosti in veže na intrinzični faktor (IF). Ta kompleks je odporen na proteolitične encime. V distalnem ileumu se B12 absorbira preko specifičnih receptorjev, IF pa se razgradi v lumnu. V enterocitih se kobalamin veže na transkobalamin II (TC II). Ta kompleks se potem sprosti v kri. Vitamin B12 sodeluje v dveh reakcijah (skica!).

Pomanjkanje vitamina B12 prizadene hitro deleče se celice in živčni sistem (oslabi se funkcija mielinske ovojnice):
- v membranah se kopičijo nefiziološke razvejane maščobne kisline, kar je posledica povečane količine metilmalonil-CoA in propionil-CoA,
- ker nastane manj metionina, ki aktiviran sodeluje kot donor metilne skupine pri sintezi holina, se zmanjša sinteza holina in s tem fospolipidov.


5. Spremembe v rdečem kostnem mozgu in krvi pri makrocitnih megaloblastnih anemijah

5.1. Spremembe v rdečem kostnem mozgu:
 displazija rdečega kostnega mozga,
 velik delež zgodnjih oblik zarodnih celic in majhen delež poznih oblik,
 eritroidna hiperplazija,
 megaloblastne spremembe v rdečem kostnem mozgu,
 neučinkovita eritropoeza, levkocitopoeza in trombocitopoeza.

Stopnje eritropoeze pri zdravem človeku: proeritroblast  bazofilni eritroblast  polikromatični eritroblast  ortokromatični eritroblast  retikulocit  eritrocit.

Eritropoetin je eden izmed CSF-jev (cell stimulating factor). Stimulira eritropoezo, zmanjša čas zorenja celic, poveča sintezo Hb v retikulocitih in stimulira njih zgodnje sproščanje. Nastaja v ledvicah pod vplivom hipoksije.

Pri makrocitni anemiji poteka neučinkovita eritropoeza: motnje v metabolizmu DNA  nenormalen razvoj prekurzorjev eritrocitov – megaloblasti  makrofagi uničijo megaloblaste  zmanjša se število eritrocitov  hipoksija  sproščanje eritropoetina  stimulacija eritropoeze  povečanje števila megaloblastov v rdečem kostnem mozgu  hipercelularnost  manjše razmerje mieloidnih/eritroidnih prekurzorjev v rdečem kostnem mozgu  prizadeta hematopoeza drugih krvnih celic. Ker je pospešena sinteza in razgradnja megaloblastov, pride tudi do povečane razgradnje Hb, kar povzroči kopičenje železa v rdečem kostnem mozgu in povečano sintezo nekonjugiranega bilirubina.

5.2. Spremembe v krvi:
 makroovalocitoza, anizocitoza in poikilocitoza,
 pogosta so Howell – Jollyeva telesca (ostanki jedra),
 retikulocitopenija, nevtropenija, trombocitopenija,
 hipersegmentacija granulocitov,
 povečan serumski indirektni bilirubin, povečana hemoliza, povečan serumski feritin.


6. Pomen ločevanja anemije zaradi pomanjkanja B12 od anemije zaradi pomanjkanje folata

Pri pomanjkanju vitamina B12 ali folata se anemije ne pojavijo takoj, saj ima organizem zaloge kobalamina za 1 do 5 let, zaloge folata pa za 2 do 4 mesece.

Pomanjkanje vitamina B12:
- hematološke motnje: utrujenost, mišična šibkost, glavoboli, vrtoglavica, hipotenzija, bledica, ikterus, povečan pulz, povečano srce,
- gastrointestinalne motnje: diareja, anoreksija, gladek in goveje rdeč jezik,
- nevrološke motnje: otrplost, parestezija, šibkost, ataksija, nepravilno delovanje sfinktrov, pozabljivost, psihoza.

Pomanjkanje folata:
- hematološke motnje: enake,
- gastrointestinalne motnje: razširjene in bolj resne,
- nevroloških motenj ni.

Pomen: Anemija zaradi pomanjkanja kobalamina vodi do pomanjkanja folata, ker pride do okvare prenosa metilne skupine iz metil-FH4 na homocistein. To povzroči uhajanje nekonjugiranega folata iz celice, zato dodajanje folata prehodno izboljša anemijo zaradi pomanjkanja kobalamina. Kljub temu se pojavijo nevrološke motnje (demielinizacija) oz. se še pospešijo. Ker dodatek folata pospeši reakcijo nastanka metionina, je manj B12 na razpolago za nastanek sukcinil-CoA. To vodi do pomanjkanje S-adenozilmetionina in abnormalnosti v produkciji metiliranih fosfolipidov.


7. Schillingov test

Z njim odkrivamo vzrok za pomanjkanje kobalamina.

Schilling I: Pacient zaužije radioaktivno označen cianokobalamin. Po 1 do 6 urah intramuskularno vbrizgamo 1 mg neoznačenega cianokobalamina, t.i. flushing dose, s katero se izognemo kopičenju radioaktivnega vitamina B12 v jetrih. Sledi zbiranje 24-urnega urina in merjenje količine radioaktivno označenega materiala v urinu, ki je v sorazmerju z absorbcijo. Če je vzrok pomanjkanja kobalamina njegova pomanjkljiva absorpcija, bo v urinu premalo radioaktivnega materiala in bo test nenormalen.

Schilling II: Test ponovimo, vendar je tokrat radioaktivni cianokobalamin vezan na prašičji IF. Če je vzrok pomanjkanja kobalamina napaka ali odsotnost IF, bodo rezultati testa zdaj normalni. Če pa je absorpcija vitamina B12 še vedno nenormalna, gre lahko za okužbo s paraziti oz. bakterijami ali zmanjšanje površine normalne sluznice za absorpcijo.

Schilling III: Test ponovimo po dvotedenskem zdravljenju z antibiotiki.

Včasih je vzrok pomanjkanja kobalamina njegova slaba absorpcija, kadar je zmešan s hrano. To lahko ugotovimo, če Schillingov test ponovimo z radioaktivnim kobalaminom, pomešanim v jajcu.


8. Predstavitev bolnika

67-letna gospa je obiskala zdravnika zaradi manjših izgub spomina in utrujenosti. Ugotovljena je bila anemija na podlagi rezultatov laboratorijskih testov, ki so bili naslednji:
Pacient Normalno-ž.sp.
Levkociti 5,2 x 109/mm3  4-10 x 109/mm3
Hemoglobin 91g/l  120-160 g/l
Hematokrit 26,9  37-47
MCV 101 fl  80-94 fl
Retikulociti 0,5  0,5-2,5
Trombociti 154 x 109 /l  150-350 x 109 /l
Kobalamin 260 pg/ml  150-750 pg/ml
Serumski folati Normalno 4-21 ng/ml
TSH Normalno
Testi jetrnih funkcij Normalno


8.1. Kako bi nadalje obravnavali pacientkino anemijo

Preverili bi: kronično povečano uživanje etanola,
bolezen jeter,
hipotiroidizem.


Če vzrok ni nič od naštetega, pomislimo na aplastično anemijo. Pregledamo krvni razmaz, iščemo polimorfonuklearne levkocite (pomanjkanje kobalamina) ali tarčne celice (patološka oblika eritrocitov s povečanim razmerjem površina/volumen pri bolezni jeter).

8.2. Kateri testi bi pomagali pri diagnosticiranju anemije

Lahko merimo serumsko koncentracijo metilmalonilCoA in homocisteina, s Shillingovim testom iščemo protitelesa proti IF.
Pacientka ima verjetno pomanjkanje kobalamina, čeprav je serumska koncentracija normalna.

8.3. Zakaj bi lahko prišlo do pomanjkanja kobalamina

 Zaužitje premalo živalskih proteinov – vegani,
 napaka pri sproščanju kobalamina z vezavnega proteina R,
 napaka pri sekreciji IF – perniciozna anemija,
 napaka pri absorpciji IF – kobalamin kompleksa v distalnem ileumu – ilealna resekcija ali
regionalni enteritis,
 redko tudi abnormalen ali odsoten TC II ali zloraba NO.


9. Literatura

Berkow r. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Rahway, N.J.: Merck research laboratories, 1992
Beers M., Berkow R. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Whitehouse Station, N.J.: Merck research laboratories, 1999
Ribarič S. Izbrana poglavja iz patološke fiziologije – 9. izdaja. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 2001
Harrisons principles of Internal Medicine 14th edition