Za dolgoročno vzdrževanje ravnotežja kalcija in fosfatov človek potrebuje stalen vnos. Običajna hrana vsebuje dovolj fosfatov, ki so anioni in se preko enterocitne membrane prenašajo olajšano preko kotransporta z natrijevimi ioni. Vitamin D uravnava ekspresijo teh transporterjev. Absorbira se do 90% zaužitih fosfatov.

Dnevno zaužitega kalcija se v GIT absorbira okrog 35% (neto absorbcija je 100mg), hkrati pa se ga s prebavnimi sokovi izloči 250 mg. Kadar je nizek vnos se v duodenumu prenaša z aktivnim transportom skozi napetostno odvisne TRP kanalčke. Iz celice v kri se izloči s kalcijevo ATPazo. Omejujoč dejavnik je prenos skozi inrtacelularni prostor, ki ga poveča protein kalbindin, katerega sinteza je odvisna od vitamina D. V jejunumu in ileumu se absorbira pasivno paracelularno in zelo malo tudi v kolonu, kadar imamo visok vnos s hrano.

Hrana z visoko vsebnostjo kalcija: posušena zelišča (bazilika, timijan, majaron,…), sir, mleko, jogurt, ribe, tofu, sezam, lanena semena, temnozelena listnata zelenjava (špinača, blitva, …), brazilski oreščki, mandlji. Problem je, da je kalcij v hrani večinoma vezan z oksalati, fitati, kalcijevimi solmi, v GIT pa se lahko absorbira le ioniziran. Priporočeni dnevni vnos kalcija za odrasle je 1 gram.

Hrana z visoko vsebnostjo fosfatov: bučna semena, sir, brazilski oreščki, kakav, soja, kvas, slanina, jetra, sardine, ribe, školjke.

RAZPOREJANJE

V PLAZMI

KALCIJ:

INTRACELULARNI	EKSTRACELULARNI
Kofaktor encimov	Strjevanje krvi
Sekundarni obveščevalec: Krčenje mišic Prevajanje živčnih impulzov (sinapse)	Gradnik kostnine
Vzdrževanje membranskega potenciala v srcu	Gradnik zobnine

FOSFAT:

INTRACELULARNI	EKSTRACELULARNI
Gradnik ATP, GTP, keratinfosfata, …	Pufer
Gradnik membran (fosfolipidi)	Gradnik kostnine
Gradnik nukleinskih kislin

KALCIJ

Večina kalcija se nahaja v kosteh (98%), preostali kalcij pa se nahaja v znotrajcelični tekočini (pribl.1%) in zunajcelični tekočini (0.1%).

V plazmi, kjer je njegova koncentracija 2.2-2.6 mmol/l, je kalcij v treh oblikah.

1. 40% Ca²⁺ (1,1 mmol/l) vezano na plazemske proteine, večinoma na albumin. V tej obliki Ca²⁺ ne prehaja kapilarne stene.
2. 50% Ca²⁺ (1.2 mmol/l) v ionizirani in fiziološko aktivni obliki in prehaja kapilarno steno.
3. 10% Ca²⁺ (0.2%) pa je vezano na manjše anionske molekule, kot npr. Citrat, fosfat, sulfat, laktat. Kot majhni nenabiti kompleksi lahko tudi ti prehajajo kapilarno steno.

Ionizirana oblika kalcija ( 50% celotne vsebnosti v organizmu) je edina, ki je tudi biološko aktivna. Nihanja te oblike izven normalne koncentracije, se patofizološko označujejo kot hiper in hipokalcemija.

Spremembe v plazemski koncentraciji proteinov, spremembe v koncentraciji anionov in acidobazne motnje, lahko vplivajo na vsebnost Ca²+ v plazmi. Fiziološko signifikantne spremembe pa se nanašajo predvsem na spremembe v koncentraciji Ca²⁺ v biološko aktivni obliki.

1. spremembe v konc. Plazemskih proteinov: znižanje plazemskih proteinov, zniža raven celotne vsebnosti kalcija in obratno. Ker so spremembe plazemskih proteinov kronične in se počasi razvijejo ne vplivajo na koncentracijo ioniziranega Ca²⁺. ( PTH bo deloval in bo

zaznal padec Ca²⁺ in ustrezno časovno odpravil znižano koncentracijo)

1. Spremembe v konc. Anionov: vplivajo na koncentracijo fiziološko aktivne oblike Ca^2+, ker spremenijo razmerje Ca²⁺ vezanega na anione.

Če naraste koncentracija določenega aniona( npr. fosfata), bo razmerje Ca²⁺ vezanega na anione naraslo. Posledično se bo koncentracija ionizirane oblike znižala. Če pade koncentracija anionov, se bo Ca^2+, manj vezal in ustvarjal komplekse in se bo koncentracija ionizirane oblike zvišala.

c)   Acidobazne motnje: Spremenijo koncentracijo ioniziranega Ca^2+,, ker spremenijo zmožnost vezave Ca^2+, na plazemski albumin. Plazemski albumin ima na svoji površini negativno nabite skupine, ki lahko vežejo bodisi H+ kot Ca^2+, ione.

V stanju acidemije prebitek H+ ionov v krvi bo povzročil, da se bo več H+ ionov vezalo na plazemski albumin. Ker se bo manj Ca^2+, vezalo na albumin, bo koncentracija ioniziranega Ca^2+, narasla in privedla do hiperkalcemije.

V stanju alkalemije ( npr akutna respiratorna alkaloza), je manj H+ ionov kot sicer v krvi in se jih bo manj vezalo na albumin. Na voljo bo več prostih mest za Ca²⁺,kar bo znižalo koncentracijo fiziološke aktivne oblike Ca²⁺ v krvi. Pride do simptomov hipokalcemije.

FOSFAT

Večina fosfata se nahaja v kosteh (85%), znotrajcelični tekočini (14%) in manj kot 1% v zunajcelični tekočini. V plazmi je koncentracija fosfata 0.8-1,5mmol/l. Fosfat se pa pretežno nahaja v dveh oblikah:

1)HPO₄^2- (1,5 mmol/l)

2) H₂PO₄^- (0,26 mmol/l)

Delež navedenih oblik se spreminja v odvisnosti od pH in tako predstavlja znotrajcelični in zunajcelični pufrski sistem v krvi. Fosfatni pufer ima zaradi nizke koncentracije v krvi nizko kapaciteto, pomembnejši pa je v ledvičnih tubulih. V ledvicah predstavlja HPO₄^2- titrabilno kislino in sodeluje pri izločanju H+ ionov z urinom.

(Ima pa pKa2 (7.2), ki se bolj približuje fiziološkim vrednostim pH v krvi (7.35-7.45), kot bikarbonatni puferski sistem (pKa=6.1))

Ustrezne enačbe za fosfatni puferski sistem:

V KOSTNINI

Kostnina je specializirano vezivo, sestavljeno iz organskega matriksa in mineralnega dela. Organski matriks, ki predstavlja 30% kostnine in daje kostem prožnost, sestavljajo kolagenska vlakna tipa I, glikozaminolikani ter specifični glikoproteini, sialoproteini in osteokalcin, ki dobro vežejo kalcijeve ione. Trdnost daje kostem mineralni del, ki predstavlja preostalih 70% kostnine in je v večini grajen iz kristalov soli kalcijevega hidroksiapatita – Ca10(PO4)6(OH)2. Ti tvorijo plošče, ki ležijo vzdolž kolagenskih vlaken. Površinski ioni so dobro hidrirani, tako da se okoli njih tvori plašč vode in ionov, kar omogoča izmenjavo ionov med kristali in telesnimi tekočinami. Poleg hidroksiapatita gradijo mineralni del še amorfne kalcijeve soli, magnezijev karbonat ter soli drugih ionov. Za normalno stanje kosti je nenehno potrebno vzdrževati razmerje med organskim matriksom in mineralnim delom, saj se kost pod vplivom številnih mehaničnih, hormonskih in drugih dejavnikov ves čas razgrajuje in na novo nastaja. Če kost dekalciniramo, sicer ohrani obliko, vendar je mehka in upogljiva; ob odstranitvi organskega matriksa pa kljub ohranjeni obliki postane krhka in lomljiva.

Poleg medceličnine gradijo kostnino tudi štirje tipi celic.

Osteoprogenitorne celice so nediferencirane ter se preoblikujejo v osteoblaste.

Osteoblasti se nahajajo na zunanji površini kosti ter v kostnih votlinah, kjer sodelujejo pri nastajanju kostnine. Izločajo molekule organskega matriksa, ki ob polimerizaciji tvorijo osteoid. Nanj se v procesu mineralizacije nalagajo soli mineralov. Osteoblasti se ujamejo v mineraliziran osteoid in se tam preoblikujejo v osteocite. Ti so najbolj obilne celice v kostnini, globoko v matriksu, ki komunicirajo in prejemajo hranila preko sistema Haversovih kanalov, zaznavajo spremembe na kosti in signalizirajo spremembe v kostnem pregrajevanju. Osteoklasti so specializirane celice, sposobne tvorbe protonov in specifičnih encimov (kisla fosfataza, kolagenaza … ) s pomočjo katerih zagotavljajo kisel pH. V takem okolju se hidroksiapatit raztopi, kolagenska vlakna pa so izpostavljena encimski razgradnji. Razgrajeni del nadomesti nova kostnina, ki se nalaga v koncentrične lamele, pri čemer se oblikujejo osteoni.

Število in aktivnost osteoklastov, ki razgrajujejo kostnino, se povišata pod vplivom parathormona in znižata pod vplivom kalcitonina. Osteoklasti imajo na membrani sicer le kalcitoninske receptorje, zato velja da se aktivacija odvija preko parakrinega delovanja osteoblastov, ki imajo parathormonske receptorje. Osteoklasti morajo imeti za pravilno delovanje nagubano površino, medtem ko je ta pri osteoporozi nenagubana in tako nefunkcionalna.

Mineralizacija kosti preko nalaganja anorganskih snovi, ki tvorijo kristale hidroksiapatita, zagotavlja njeno čvrstost. Za mineralizacijo je potrebna visoka področna koncentracija kalcijevih in fosfatnih ionov. Dejavniki, ki to zagotavljajo so:

- glikoprotein osteokalcin, ki veže kalcijeve ione

- alkalna fosfataza v osteoklastih??, ki poveča področno koncentracijo kalcijevih in fosfatnih ionov

- osteoblasti, ki tvorijo matriksne vezikle z encimoma alkalna fosfataza ter pirofosfataza, okrog katerih se lahko kopičijo kalcijevi in fosfatni ioni.

Mineralizacija poteka samo, če je dovolj velika koncentracija kalcijevih in fosfatnih ionov. Če je raven znižana, nastopi osteomalacija, pri otrocih rahitis.

Koncentracije kalcija in fosfatov so v plazmi dovolj visoke, da presežejo topnostni produkt, zaradi česar lahko pride do nalaganja kalcijevih soli v drugih tkivih. Tam to preprečujejo inhibitorji mineralizacije, najverjetneje pirofosfat. Ob pomanjkanju inhibitorjev ali zvišani koncentraciji kalcija in fosfatov pride do nalaganja kalcijevih soli v tkivih, kar moti njihovo delovanje. Pri mineralizaciji kosti aktivnost pirofosfata preprečuje encim alkalna fosfataza, ki jo izločajo osteoblasti.

Živa kost se nenehno razgrajuje in na novo nastaja, kar imenujemo kostno pregrajevanje ali remodelacija. Na površini mirujoče kosti so tesno povezni, sploščeni osteoblasti. Med površinskimi osteoblasti in kostnino je kostna tekočina z amorfnimi kalcijevimi solmi. Ta je v stalnem ravnovesju s koncentracijo kalcija v krvi in je vključena v sistem hitrega uravnavanja plazemske koncentracije kalcija, kadar je to potrebno. Mirujoči fazi sledi faza razgaljenja med katero se osteoblasti skrčijo in razgalijo kostno površino. Remodelacijo sproži prisotnost večjedrnih osteoklastov, ki izdolbejo lakune. Ko se osteoklasti odstranijo, ostanejo te prazne, dokler jih osteoblasti na novo napolnijo z osteoidom, ki se mineralizira. Pomembno vlogo pri urejanju remodelacije igrajo citokini (IL-6, IL-14), hormoni in vitamin D.

Glavni hormoni, ki delujejo na kostnino, so parathormon, kalcitonin, rastni hormon, androgeni, estrogeni in ščitnični hormoni.

Znižanje ioniziranega kalcija v plazmi privede do sproščanja PTH iz obščitnic. Na kost deluje PTH v dveh korakih. Hitra faza pospeši izplavljanje kalcija iz kostne tekočine v plazmo prek aktivacije kalcijeve črpalke osteocitov in osteoblastov. Pri počasni fazi pa sprva preko osteoblastov aktivira prisotne osteoklaste, nato pa doda še nove osteoklaste in poveča razgradnjo kostnine ter s tem sproščanje kalcijevih ionov. Enak učinek – resorpcijo kostnine, ima tudi vitamin D.

Osteoklastno aktivnost in kostno razgradnjo zavira hormon kalcitonin, ki se sprošča ob visokih nivojih kalcija v krvi. Največji pomen ima pri otrocih v času rasti, kjer je preoblikovanje kosti intenzivnejše kot pri odraslih.

IZLOČANJE

Blato

Kalcij

Od 1000 mg normalnega dnevnega vnosa se 35% absorbira v tankem črevesu, ostalo se izloči z blatom. 250 mg/dan se še izloča s prebavnimi sokovi in iz odmrlih enterocitov, tako da se z blatom izloči 900 mg kalcija dnevno.

Fosfat

Večina fosfata se absorbira v prebavnem traktu, le majhen delež pa se se z blatom izloča skupaj z ne-absorbiranim kalcijem.

Urin

Kalcij

Skoraj ves kalcij v telesu je v kosteh (99%), le 1% se nahaja v plazmi; od tega je le 50% v ionizirani obliki in 9% vezanega na anione (npr. fosfat); ta kalcij lahko s filtracijo pride v tubulni lumen. Preostali delež pa je vezan na plazemske proteine (40%) in se tako ne more filtrirati preko glomerulne kapilare.

Z urinom se dnevno izloča približno 100 mg kalcija. V ledvicah se kalcij filtrira in reabsorbira, tako da lahko izločanje izračunamo kot

ledvično izločanje = filtracija – reabsorpcija

Od filtriranega kalcija se 99% reabsorbira, 1% pa se končno izloči z urinom.

Reabsorpcija poteka v proksimalnih tubulih (65%), Henlejevi zanki (25-30%), distalnih tubulih in zbiralcih (4-9%). V distalnih delih je reabsorpcija odvisna od plazemske koncentracije kalcija; če je ta nizka se bo skoraj ves kalcij reabsorbiral, če pa bo le malo zvišana se bo večji del preostalega kalcija izločil.

V proksimalnem tubulu se kalcij reabsorbira vzporedno z natrijem in vodo (65%):20% transcelularno (prej z olajšano difuzijo v tubulne celice in potem v lumen s pomočjo kalcijeve ATP-aze) in 80% paracelularno (zaradi vleka topila).

V primeru zvečanega ekstracelularnega volumna ali arterijskega pritiska, se bo poleg natrija in vode reabsorbiralo tudi manj kalcija. Pri zmanjšanem ECV ali padcu tlaka se seveda zgodi obratno.

Glavno vlogo pri regulaciji reabsorpcije kalcija v distalnih delih nefrona ima parathormon. Večja koncentracija tega hormona pomeni večjo reabsorpcijo kalcija v debelem ascendentnem delu Henlejeve zanke in v distalnih tubulih in torej manjše izločanje.

Reabsorpcijo kalcija stimulirajo tudi metabolična acidoza (spremembe v distalnih tubulih) in zvišana koncentracija fosfata v plazmi, zmanjšano reabsorpcijo in torej večje izločanje pa metabolična alkaloza in znižana koncentracija fosfata v plazmi. Zakaj pa vplivata acidoza in alkaloza na to?

Fosfat

Ledvice uravnavajo ekstracelularno koncentracijo fosfata preko t.i. overflow mehanizma. Ko je koncentracija fosfata pod kritično vrednostjo 1mmol/L (po filtraciji bo vrednost manjša ali enaka tubulnemu maksimumu), se ves filtrirani fosfat tudi reabsorbira, tako da je neto izguba z urinom enaka nič. Nad to kritično vrednostjo pa se presežek izloči. Ker večina ljudi zaužije z mlečnimi izdelki in mesom velike količine fosfata, je plazemska koncentracija navadno nad kritično vrednostjo in se zato presežek izloča z urinom.

Na ta osnovni mehanizem uravnavanja lahko zelo vpliva PTH; višja koncentracija hormona niža tubulni maksimum in lahko tako zelo poveča izločanje.

Vitamin D stimulira tubulno reabsorpcijo kalcija in fosfata, čeprav so njegovi učinki na ledvice manjšega pomena.

Te številkice in procenti pišejo nekje tako, nekje drugače, to kar sem napisala je večinoma iz Guytona.

SISTEM URAVNAVANJA

PTH

Paratiroidni hormon

PTH je peptidni hormon, udeležen v uravnavanju presnove klacija in fosfatov. V glavnih celicah obščitničnih žlez se najprej sintetizira kot preproPAH, iz katerega nastane aktivna oblika hormona, ki se preko sekretornih veziklov sprosti v krvni obtok.

Mehanizem izločanja

Izločanje je odvisno od zunajcelične koncentracije Ca²⁺, ki jo celice zaznavajo s posebnim membranskim receptorjem (Calcium sensing receptor – CaSR). Podobni receptorji so tudi na membranah celic ledvičnih tubulov, C celic ščitnice in živčnih celic. Nizke ekstracelularne koncentracije Ca²⁺ stimulirajo sintezo, izločanje PTH in proliferacijo celic, medtem ko visoke koncentracije te procese inhibirajo. Zadostujejo zelo majhne spremembe v koncentraciji Ca²⁺, da se celice primerno odzovejo.

Krivulja nam pokaže izločanje PAH v odvisnosti od koncentracije Ca²⁺ v palzmi:

Delovanje na tarčne celice

 

 

Ko PTH pride do tarčnih tkiv, deluje na 2 tipa receptorjev:

 

PTH1 receptor prepozna PTH. Po vezavi se lahko aktivira adenilil ciklaza, ki sproži nastanek cAMP (sekundarni obveščevalec). Aktivacija receptorja lahko sproži tudi stimulacijo fosfolipaze C, nastanek inozitol trifosfata in diacilglicerola ter aktivacijo protein kinaze C. PTH2 receptor je prisoten v tkivih, ki niso udeleženi v uravnavanju koncentracije Ca²⁺ in fosfatov (možgani, pankreas, testisi in placenta). Verjetno nimajo nobene funkcije v povezavi z PTHjem in so namenjeni tudi drugim ligandom.

Učinki paratiroidnega hormona

PTH igra eno izmed glavnih vlog v regulaciji homeostaze Ca²⁺ in fosfatov. Ko serumska koncentracija Ca²⁺ pade, se PTH hitro sprosti v krvni obotk in začne delovati na ledvice, kjer pospeši reabsorpcijo Ca²⁺ v distalnih tubulih in zbiralcih (v članku piše v ascendentnih tubulih Henlejeve zanke) in pospeši izločanje fosfatov, tako da povzroči zmanjšanje števila njihovih prenašalcev in s tem upočasni od Na+ odvisen fosfatni transport v proksimalnih in distalnih tubulih. Tudi hiperfosfatemija stimulira sekrecijo PTH, ampak mehanizem še znan.

Kronično povišanje koncentracije PTH povzroča povečano aktivnost encima 1 alfa hidroksilaza, ki pretvarja 25-hidroksiholekalciferol v 1,25-dihidroksiholekalciferol. Ta steroidni hormon stimulira absorpcijo Ca²⁺ in fosfata v tankem črevu. Mehanizem rabi vsaj 24 ur, da postane učinkovit.       Povečana koncentracija 1,25 dihidroksiholekalciferola inhibira sintezo PTH.

PTH poveča tudi sekrecijo bikarbonata v proksimalnem tubulu.

Ti fiziološki procesi lahko privedejo do hipofosfatemije in hiperkloremične acidoze (pri hiperparatiroidizmu).

PTH deluje na kosti v dveh korakih:

V hitri fazi pospeši izplavljanje Ca²⁺ iz kostne tekočine v plazmo, tako da aktivira Ca2+ crpalko osteocitov in osteoblastov v kostnem membranskem sistemu, kar omogoča vzdrževanje normalne koncentracije Ca²⁺ za nekaj ur.

Učinki počasne faze se pokažejo v nekaj dneh do nekaj tednih. V tej fazi pride do aktivacije osteoklastov, nato pa še migracije novih osteoklastov, ki razgrajujejo kostnino. Osteoklasti izplavljajo Ca²⁺ in fosfate iz mineralnega dela kostnine. Nimajo receptorjev za PTH in se aktivirajo preko osteoblastov. Aktivacija osteoklastov lahko v nekaj mesecih močno oslabi kostnino, kar sekundarno stimulira osteoblaste k tvorbi nove kostnine.

Na GIT deluje PTH posredno preko učinkov 1,25- dihidroksiholekalciferola, ki nastaja v ledvicah.

 

PTHju podoben peptid

Secernirajo ga tumorske celice. Deluje na PTH1 receptor zato ima podobne učinke na kosti in ledvice kot PTH. Poveča reabsorpcijo kosti, sekrecijo fosfata in zmanjša sekrecijo Ca²⁺.

PTHrP (related peptide) sintetizirajo razna tkiva in deluje lokalno kot rastni faktor ter nadzoruje tonus gladkega mišičja. Stimulira proliferacijo hondrocitov in inhibira mineralizacijo hrustanca. Pomanjkanje tega peptida v embrionalnem obdobju lahko privede do okvar hrustanca in kosti. PTHrP uravnava tudi normalni razvoj kože, lasnih foliklov, zob in dojk. Določa vsebnost Ca²⁺ v materinem mleku.

Tumorji lahko ustvarijo stanje hiperkalcemije, s tem da izločajo PTHrP. Mehanizem je podoben kot pri primarnem hiperparatiroidizmu. (nekateri tumoji izločajo tudi citokine, ki spodbujajo reabsorpcijo kalcija).

VITAMIN D₃

sintetiziramo dovolj (moramo pa biti izpostavljeni pravšnji količini sončne svetlobe). Glavni naravni vir vitamina D so jetra rib.

1. Sinteza

Sinteza se začne v koži, kjer se 7-dehidroholesterol skladišči (epidermis). Tam se pod vplivom UV-svetlobe (280-310nm) pretvori v previtamin D₃ in nato še pod vplivom toplote v vitamin D₃ (holekalciferol), ki je sekosteroid (prelomljen B obroč). V telo lahko vnesemo tudi oblike D_2-ergokalciferol ali D₃-holekalciferol s hrano, ki se podobno pretvorita do aktivne oblike. Vitamin D₃ se nato vezan na albumin ali poseben protein DBP prenese do jeter, kjer se hidroksilira v 25-hidroksivitamin D. Ta oblika se nato z DBP prenese do ledvic, kjer se pretvori v 1,25-dihidroksivitamin D ali z drugim imenom 1,25-dihidroksiholekalciferol. To stopnjo katalizira encim 25-dihidroksiholekalciferaza (edina zelo regulirana stopnja sinteze).

Na zadnjo stopno sinteze vplivajo: - vsi povečujejo sintezo

-       PTH

-       hipofosfatemija

-       hipokalciemija

-       FGF23 (fibroblastni rastni faktor 23)

1. Učinki vitamina D

Večina učinkov je povezanih z nastankom novih proteinov. Ker je lipidotopen hormon, ima receptorje znotraj celice, vezava na nih pa povzroči prenos v jedro celice in transkripcijo DNA.

1. 2.1Učinki na prebavni trakt

Spodbudi reabsorbcijo kalcija in fosfata iz tankega črevesa.

↑sinteza vezavnega proteina za Ca²⁺, prenašalcev za Ca²⁺ in Ca²⁺-črpalk v enterocitih.

1. 2.2Učinki na kosti

Stimulira osteoklaste k resorbciji kosti, kar povzroči sproščanje kalcija v kri. neposredno: ↑resorpcija

posredno: ↑ mineralizacija

1. 2.3Učinki na ledvice

↑ reabsorpcija Ca²⁺

↓izločanje Ca²⁺ in fostafov z urinom

3. Vplivi na izločanje vitamina D

Če je funkcionalnost ledvic neokrnjena, kronično povišanje PTH v serumu poveča produkcijo renalnega 1,25-(OH)₂ D. Ta pa stimulira reabsorbcijo kalcija in fosfata iz črevesja. Za popolno funkcionalnost te poti je potrebnih 24h (da se začnejo koncentracije kalcija normalizirati). Vse to povzroči zmanjšano sintezo PTH.

 

Hipofosfatemija povzroči pretvorbo 25-(OH)D v 1,25-(OH)₂D v ledvicah, kar povzroči zadrževanje fosfata v krvi (zmanjša sekrecijo). Hiperfosfatemija inhibira pretvorbo in posledično zmanjša koncentracijo serumskega kalcija. 1,25-(OH)₂D skupaj z PTH poveča kostno resorbcijo za vspostavitev normokalciemije.

KALCITONIN

• IZLOČANJE:

σ     C celice ščitnice, ki predstavljajo 0,1% mase te žleze.

σ     Celice se nahajajo v centralnem delu lateralnih lobulov žleze.

σ     So nevroendokrine celice vretenaste ali poligonalne oblike in so večje od folikularnih celic.

• OBLIKA:

σ     Je peptidni hormon iz 32 AK.

σ     Na amino-koncu ima sedemčlenski disulfidni prstan, na karboksilnem koncu pa prolinamid.

σ     Iz istega gena v C- celicah nastaja kalcitonin, v nevronih pa calcitonin gene-related peptidi. Funkcija teh peptidov v normalnih fizioloških dozah ni znana.

• FIZIOLOGIJA:

σ     Stimulus za zločanje:

• zvečana koncentracija kalcija v plazmi
• gastrin in holecistokinin

σ     Merjenje njegove koncentracije poteka in vivo preko merjenja nivoja v serumu z radioimunskim testom.

σ     Deluje na receptorje v ledvicah in kosteh. Preko adenil ciklaze poveča nastanek cAMP.

• V ledvicah Vpliva na celice v ascendentnem delu Henlejeve zanke, kjer zmanjšuje reabsorpcijo kalcija in fosfatov.
• V kosteh je lociran na ostaoklastih, zmanjšuje njihovo aktivnost in resorpcijo kostnine. Največji pomen ima pri otrocih v času rasti kosti, kjer je preoblikovanje kosti intenzivnejše kot pri odraslih.

σ     Splošna funkcija kalcitonina v homeostazi kalcija še ni znana. Tudi po odstranitvi ščitnice, s čimer odstranimo vse C celice, je namreč koncentracija kalcija v serumu normalna.

KLINIČNI PRIMER

MOTNJE NA RAVNI KONCENTRACIJE Ca²⁺

V organizmu imamo mehanizme, ki natančno uravnavajo koncentracijo kalcija v plazmi, med tem ko koncentracija fosfata ni tako natančno uravnavana. Že zelo majhna odstopanja od normalne koncentracije kalcija povzročijo hude motenje.

HIPOKALCIEMIJA

Hipokalciemija je stanje, ko je plazemska koncentracija kalcija pod 2,2 mmol/l.

Hudo hipokalciemijo (znižanje ioniziranega kalcija v plazmi) bo telo poskušalo preprečiti z acidozo – zaradi acidoze se bo kalcij vezan na proteine sprostil (na proteine se veže proton) in s tem zvišal plazemsko koncentracijo kalcija.

Ko je prisotna hipokalciemija, se kompenzatorno dvigne koncentracija PTH (razen pri hipoparatiroidizmu) in vitamina D₃ (aktivira ga hipokalciemija in PTH), kar pomeni, da se bo v ledvicah izločalo manj kalcija. Kronični dvig PTH pa bo povzročil tudi povečano nastajanje vitamina D₃ v ledvicah, ki bo zavrl nadaljnjo sintezo PTH in popravil vrednost kalcija v plazmi (odvisno od vzroka).

Posledica hipokalciemije je povečana vzdražnost živčevja. Membrana nevronov zaradi hipokalciemije postane bolj prepustna za natrijeve ione (velike količine kalcija blokirajo natrijeve kanalčke po še ne znanem mehanizmu), zato se membranski potencial pomakne bližje vzdražnemu pragu. To poveča možnost za nastanek (spontanih) akcijskih potencialov. Če pride do spontanega proženja akcijskih potencialov na membrani alfa-motoričnih nevronov, bo prišlo do spontanega krčenja mišic, pri hudih oblikah hipokalciemije pa do tetaničnih mišičnih kontrakcij oz. mišičnih krčev. Najbolj so prizadete manjše mišice na distalnih delih okončin (karpopedalni spazem) in mišice obraza, lahko pa pride do krča dihalnih mišic, kar vodi v zadušitev in smrt.

Hipokalciemija povzroči tudi podaljšanje QT intervala IN ST segmenta ter spremembe v T valu v EKG. To kaže na motnjo v depolarizaciji in repolarizaciji ventriklov (podaljšanje električne sistole)

Hipokalciemija povzroči tudi proliferacijo celic obščitnice, kar se lahko ob dolgotrajnem pomanjkanju kalcija pokaže kot hiperplazija žleze.

Do hipokalciemije lahko privede:

-       hipoparatiroidizem oz psevdohipoparatiroidizem (znižana koncentracija kalcija v plazmi, življenjsko ogrožajoča)

-       kronično ledvično popuščanje (ni reabsorbcije kalcija in sekrecije fosfata)

-       hujše pomanjkanje vitamina D₃ oz odpornost tkiv na vitamin D₃ (znižana koncentracija kalcija in fosfata, rahitis in osteomalacija)

-       hipoalbuminemija (ni plazemske beljakovine, ki bi prenašala 40% delež kalcija po krvi)

-       hipomagneziemija s sekunarno hipokalciemijo je dedna avtosomno recesivna bolezen, ki povzroči zmanjšano absorbcijo magnezija iz GIT, nizke vrednosti plazemske koncentracije magnezija pa naj bi povzročile zmanjšano izločanje PTH

-       akutni pankreatitis povzroči, da kalcij formira soli z maščobnimi kislinami, ki so bile sproščene iz pankreasa zaradi delovanja lipaze, poleg tega pa se zaradi akutnega vnetnega procesa sprošča glukagon, ki stimulira izločanje kalcitonina

-       osteoblastični zasevki

-       šok, sepsa, obsežne opekline

-       masivne transfuzije s citratom pripravljene krvi, saj citrat nase veže kalcij

Laboratorijski izvidi

	Plazemski Ca2+	Plazemski PO43-	Intaktni PTH	Ca2+ v urinu
SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM	↓	N, ↓	↑	↓
HIPOPARATIROIDIZEM	↓	↑, N	↓	↓N
POMANJKANJE UČINKOV VIT D (RAHITIS, OSTEOMALACIJA)	N, ↓	N	N, ↑	↓
OSTEOPOROZA	N, ↓	N, ↑	N, ↑	↓

-       sekundarni hiperparatiroidizem: povečano količino PTH zaradi hipokalciemije (PTH jo poskuša popraviti, vendar ne popolnoma – pomanjkanje vitamina D₃), fosfat je znižan zaradi delovanja PTH (večja sekrecija v urinu)

-       hipoparatiroidizem: plazemski Ca je znižan, ker ni učinkov PTH (poveča reabsorbcijo, razgradnjo kosti), plazemski P je zvišan, ker ni učinkov PTH (spodbuja sekrecijo) – normalno koncentracijo fosfata najdemo le ob hkratni hipomagneziemiji, koncentracija Ca v urinu je znižana, saj se zaradi pomanjkanja kalcija v plazmi manj kalcija filtrira.

-       RAHITIS, OSTEOMALACIJA: nimam pojma zakaj piše d je fosfat normaln (v skripti piše čist drgač + pr Robertu)

-       Osteoporoza:

HIPERKALCIEMIJA

Definicija: plazemska koncentracija kalcija nad 2,6 mmol/l.

Glavna težava: zmanjšana vzdražnost celične membrane nevronov in mišičnih vlaken. Kalcij, v kolikor dvovalentni ion, namreč vpliva na natrijeve kanalčke tako, da jih blokira; posledično je prag vzdražnosti zvišan in tok natrija v celico manjši. OPOMBA: v primeru kardiomiocitov je pomemben tudi vpliv na kalijeve kanalčke – kalcij jih stimulira!

Posledice (znaki in simptomi):

−      lahko asimptomatsko (večkrat samo diagnostični pripomoček = kazatelj določenih patologij)

−      mišice: “šibkost” (težave s kontrakcijo)

−      srce: skrajšan plateau (na EKG se kaže kot skrajšan ST interval), torej skrajšan celoten AP -> motnje ritma (kalcij pospeši repolarizacijo, ker deluje spodbujevalno na K+ kanale)

−      GIT:   motena funkcija tesnih sitkov, aktivacija Ca++ receptorjev (??) → navzea, bruhanje, zaprtje

−      Ledvice: aktivacija Ca++ receptorji, zaprtje tesnih stikov = inhibicija reabsorpcije → poliurija + posledična dehidracija in polydipsia;
v primeru dolgotrajne hiperkalcijemije: ledvični kamni (kopičenje kalcijevih kristalov)

−      Živčevje: psihogene motnje zaradi motene vzdražnosti nevronov(navadno zmedenost, strah, motnje spomina, utrujenost); lahko zelo hude!!!

−      HIPERKALCINEMIČNI SINDROM: koncentracija kalcija nad 3,5mmol/l: koma, aritmije in ledvična odpoved (slednje predvsem zaradi kopičenja kalcija)

+ kopičenje kalcijevega fosfata v roženici → katarakta

Hiperkalciemija je redkejša od hipokalciemije in se navadno pojavlja pri:

1. Spremembah v koncentraciji PTH
   1. Hiperparatiroidizem
   2. Zastrupitev z litijem
   3. Družinska hipokalciurična hiperkalciemija
2. Zvišani koncentraciji vitamina D
   1. Zastrupitev z vit. D
   2. Idiopatska otroška hiperkalciemija (hujša oblika hipokalciurične hiperkalciemije pri novorojenčkih)
3. Malignih neoplazijah → izločajo hormonom podobne snovi, ki vplivajo na mobilizacijo kostnine, npr. PTHrP (PTH related protein) in OAF (osteoclast-activating factor)
   1. Metastaze solidnega tumorja (dojke, pljuč, ledvic)
   2. Humoralni tumor (pljuča, ledvice)
   3. Hematološka neoplazija (levkemije, mielomi, limfomi)
4. Pospešenem kostnem „turnover“-ju
   1. Hipertiroidizem
   2. Imobilizicaja (npr. po zlomu)
   3. Uporaba tiazidnih diuretikov
   4. Zastrupitev z vitaminom A
5. Ledvičnih boleznih:
   1. Mlečno-alkalni sindrom
   2. Terciarni hiperparatiroidizem

 

OPOMBE:

✦     Hiperkalciemija je navadno (oz. vedno) simptom, zato so pridruženi znaki lahko zelo raznoliki!

✦     Hiperkalciemija kot posledica pomanjkanja kalcitonina je skorajda nemogoč pojav

✦     Pri otrocih so vrednosti kalcija višje, posledično tudi meja za hiperkalciemijo (sporni podatki glede te meje)

Laboratorijski izvid:

Primarni hiperparatiroidizem: tvori se več PTH, ki deluje na kostnino in ledvice; zaradi večjega izplavljanja kalcija iz kostne tekočine v plazmo in pospešene reabsorpcije v distalnih tubulih in zbiralcih imamo hiperkalciemijo; zaradi pospešenega izločanja fosfatov (manj prenašalcev v proksimalnih in distalnih tubulih) imamo znižan fosfat. Pri ekstremni hiperkalciemiji lahko pride do kalciurije, kljub delovanju PTH.

Hiperkalciemija povezana s karcinomi: Isto kot zgoraj z razliko, da je PTH normalen, ker karcinomi izločajo PTHrP, ki deluje kot PTH; ne bi vedela, zakaj je tukaj zvišana koncentracija kalcijav urinu, verjetno je v tem primeru hiperkalciemija vedno zelo visoka.

Družinska hipokalciurična hiperkalciemija: gre za okvaro receptorja (senzorja) za kalcij, ki zaznava koncentracijo kalcija v plazmi. Receptor je predvsem pomemben v obščitnicah (določa koncentracijo izločenega PTH) in v ledvicah (določa izločanje kalcija v urinu). Zato lahko opazimo zvišan PTH in posledično zvišan kalcij oz. znižan fosfat v plazmi, vendar tudi znižano koncentracijo kalcija v urinu.

Zvišan vitamin D: vplivi vitamina D so ključni predvsem za koncentracijo kalcija, zato pride do ekstremne hiperkalciemije, ostale vrednosti so normalne (oz.kalciurija v primeru ekstremne hiperkalciemije)

OPOMBA K CELOTNEMU POGLAVJU:

Bistven podatek je, da ima kalcij ogromno funckij in zato težko določimo enega „krivca“ za motnjo. Obnova, kje se lahko pojavijo motnje intracelularno:

−      pri intracelularni signalizaciji (kalcij kot „intracelularni transmiter“)

−      pri elektromehaničnem prevajanju

−      pri izločanju nevrotransmiterjev in hormonov

−      pri sekretorni aktivnosti žlez

−      pri delovanju določenih encimov (glikogenoliza, fosfolipaza A, adenililciklaza, fosfodiesteraza)

„Ekstracelularne motnje“ se pojavijo predvsem zato, ker kalcij stabilizira natrijeve kanalčke, kar pomeni, da optimalna koncentracija kalcija dovoli, da je prag vzdražnosti primeren -> zato lahko opazimo take razlike pri hipo/hiperkalciemiji! Poleg tega vpliva tudi na permeabilnost bazalnih membran in na tesne stike. Spomnimo naj se tudi vloge kalcija pri strjevanju krvi in proliferaciji celic!

Še zadnji dodatek: kalcij vpliva tudi na ledvični tubulni Na-K-Cl kotransporter in sekrecijo želodčne kisline (poredkoma lahko zato pride do peptičnih ulcusov pri hiperkalciemiji).

MOTNJE PTH

Patofiziologija PTH

Primarni in sekundarni hiperparatiroidizem

Primarni hiperpartiroidizem nastane zaradi nastanka adenomov, hiperplazij ali karcinomov obščitnic, ki povzročajo povečano sintezo in izločanje PTH. Koncentracija PTH v teh primerih je previsoka glede na koncentracijo Ca²⁺ v plazmi. Je posledica slabega delovanja kalcijevega regulatornega mehanizma izločanja PTH. Do tega pride zaradi raznih genetskih napak, ki povzročajo nastanek tumorjev obščitnic. (napake genov, ki regulirajo celični cikel).

To stanje vodi v hiperkalcemijo in zniža koncentracijo fosfata.

Sekundarni hiperparatiroidizem nastane kot odgovor obščitnic na dolgotrajno hipokalciemijo, na katero se obščitnice odzovejo s povečanim izločanjem PTH. Najpogostejši vzroki za dolgotrajno hipokalciemijo so: pomanjkanje vitamina D, kronične ledvične bolezni z motenim izločanjem fosfatov in z zmanjšano sintezo 1,25-dihidroksiholekalciferola ter posledično zmanjšana absorpcija Ca²⁺ iz GIT.

Hiperparatiroidizem povzroča motnje živčevja in skeletne komplikacije. Primarni hiperparatiroidizem povzroča nastajanje kalcifikacij in ledvičnih kamnov ter dehidracijo (povišana koncentracija Ca²⁺ zmanjsa ucinek antidiuretičnega hormona v ledvicah, kar zmanjša reabsorpcijo vode in povečuje izločanje urina).

Pri primarnem hiperparatiroidizmu imamo povišano koncentracijo in kalcija in PTH, pri sekundarnem pa so koncentracije Ca²⁺ normalne ali celo znižane (ni vitamina D, kosti so že demineralizirane).

Hipoparatiroidizem in psevdohipoparatiroidizem

Pri hipoparatiroidizmu je izločanje PTH iz obščitnic premajhno ali popolnoma odsotno. Pri psevdohipoparatiroidizmu pa se tkiva ne odzovejo na PTH.

Večina primerov hipoparatitoidizma nastane zaradi rane ali odstranitve ali devaskularizacije obščitnic med kirurškimi posegi. Drugi vzroki za nastanek hipoparatiroidizma so: genetske bolezni, avtoimune bolezni (protitelesa napadejo ščitnico ali pa CaSR) in Wilsonova bolezen.

Pri hipoparatiroidizmu koncentracija PTH ni zadostna, da bi vzdrzevala primerno koncentracijo Ca²⁺. Pride do hipokalcemije, hiperfosfatemije in pomanjkanja 1,25-dihidroksiholekalciferola. Koncentracija Ca²⁺ v urinu je običajno visoka, tudi če je hipokalciemija, ker TPH ne deluje več na reabsorpcijo Ca²⁺ v ledvicah. Pomanjkanje PTH lahko nastane tudi kot posledica pomanjkanja magnezija. Magnezij je potreben, da se lahko PTH sprošča v krvni obtok.

Pri psevdohipoparatiroidizmu je izločanje PTH primerno, ampak tkiva se ne odzovejo nanj. Pri psevdohipoparatiroidizmu 1.tipa pride do tega zradi napake v alfa podenoti G proteina, ki se navadno aktivira ob vezavi PTH na receptor in sintetizira cAMP. Pri psevdoparatiroidizmu tipa 2 pa je koncentracija cAMP normalna, ampak učinek PTH na izločanje fosfata je zmanjšan. Patogeneza 2. tipa te bolezni ni še znana.

Hipokalcemija je življensko ogrožujoča, kadar se poglobi in privede do motenj srčnega ritma in mišičnih krčev. Hipoparatiroidizem zdravimo s PTH. Učinkovitejše pa je zdravljenje z vitaminom D in Ca²⁺, ki vzdržujeta koncentracijo Ca²⁺ v telesnih tekočinah na normalni ravni.  

Družinska hipokalurična hiperkalcemija

Je avtosomna dominantna genetska bolezen, ki privede do hiperkalcemije. Predstavlja točkovno mutacijo gena za CaSR. Zaradi tega so ledvice in paratiroidne žleze nezmožne zaznati pravih koncentracij Ca²⁺ v serumu. Paratiroidne celice posledično izločajo večje količine PTH. V ledvicah se pa poveča reabsorpcija Ca²⁺. Večinoma so pacienti z družinsko hipokalurično hiperkalcemijo asimptomatski. Imajo samo nekoliko povišano koncentracijo Ca²⁺ v krvi. Obstaja možnost, da bodo novorojenčki takih bonikov zboleli za neonatalni primarni hiperparatiroidizem (hujše okvare CaSR). Ta je hujša bolezen, ki povzroča hudo hipercalcemijo, povišano koncentracijo PTH, demineralizacijo kosti in hipotonijo.

MOTNJE D₃

4. OSTEOMALACIJA

Je difekt v mineralizaciji kosti. Če se pojavi pri mladih, je imenovana rahitis, saj se rastni hrustanec ne more mineralizirati. Osteomalacijo lahko povzroči pomanjkanje vitamina D, posfata ali pa podedovana motnja alkalne fosfataze (hipofosfatazija). Zelo redko je posledica pomanjkanja vitamina D v hrani.

Patogeneza:

Pomanjkanje vitamina D povzroči nastanek osteomalacije po stopnjah. V zgodnji fazi zmanjšana absorbcija kalcija povzroči sekundarni hiperparatiroidizem, ki prepreči hipokalciemijo zaradi večjega izločanja fosfata v urinu (hipofosfatemija). V kasnejših stopnjah se hipokalciemija nadaljuje, hipofosfatemija pa napreduje zaradi zmanjšane absorbcije fosfata in izločanja fosfata v urinu zaradi učinkov PTH. Zaradi zmanjšanih koncentracij kalcija in fosfata je mineralizacija okrnjena, osteoblasti pa kljub temu proizvajajo kostni matriks (osteoid), ki pa je nemineraliziran in zaradi tega šibek.

5. RAHITIS

Kot omenjeno je to bolezen otrok, ki se razvije zaradi nezadostne mineralizacije kosti. Motena je vzdolžna rast kosti, bolniki pa občutijo tudi mišične krče. Vzrok sta znižana koncentracija ioniziranega kalcija in fosfata v krvi. Znižanje kalcija je manjše, saj preveliko znižanje preprečuje PTH.

Zdravljenje bolezni:

- Dodajanje vitamina D3,

- Kostne deformacije ireverzibilne

- Preventivno otrokom zagotovimo

zadostne količine D3

- Hrana populacije obogatena z D3

MOTNJE V SINTEZI PRIMARNEGA MATRIKSA

OSTEOPOROZA

-Zmanjšanje kostne mase, zaradi zmanjšane aktivnosti osteoblstov (moteno nastajanje organskega matriksa) in povečane aktivnosti osteoklastov (povečana resorbcija kostnine) -> tveganje za zlome že ob normalni obremenitvi .

OSNOVE BOLEZNI

Tveganje za osteoporozo je povezano z največjo kostno gostoto, ki je dosežena po obdobju pubertete. Nanjo vplivajo dedni in okoljski dejavniki ter prehranjevalne navade. Večja kot je kostna gostota v mladih letih, kasneje se pojavi osteoporoza v starosti. Tako pri ženskah kot pri moških prične med tridesetim in štiridesetim letom starosti resorbcija kosti prevladati nad njeno formacijo. Letno pride do izgube 0.5% kostnine, kar je posledica staranja. Po menopavzi je izguba kostnine pri vsakem ciklu remodelacije še večja, zato so ženske še bolj dovzetne za osteoporozo.

OSNOVE NA RAVNI RECEPTORJEV IN LIGANDOV:

Padec estrogena v postmenopavzalnem obdobju poveča izločanje citokinov. Stimulirana je RANK-RANKL aktivnost in zavrta je tvorba osteoprotegerina (OPG) v osteoblastih. RANKL (RANK ligand) je citokin, ki se izloči iz osteoblastov in se veže na RANK receptor, ki je na membrani prekurzorja osteoklasta. Vezava povzroči diferenciacijo osteoklasta v funkcionalno aktivni osteoklast. Osteoblast izdeluje tudi OPG, ki preprečuje resorbcijo kosti, saj deluje kot vaba za RANKL in preprečuje njegovo vezavo na RANK receptor in s tem aktivacijo osteoklastov. Za zdravljenje osteoporoze se uporablja DENOSUMAB, ki je inhitibor za RANKL.

-Primarna osteoporoza je najpogostejša in je povezana s staranjem (senilna osteoporoza) ali sledi menopavzi pri ženskah. Padec estrogenov, ki sledi menopavzi, poslabša izgubo kostnine, ki se pojavi s staranjem, kar postavlja ženske pod večje tveganje kot moške.

Postmenopavzalna osteoporoza (prevladuje izguba trabekularne (spongiozne) kostnine)-> najpogosteje se kaže kot sploščeno vretence. Okoli polovice žensk trpi za osteoporotičnimi zlomi v postmenopauzalnem obdobju (prevalenca pri enako starih moški ( 2-3%). Dejavniki, ki povzročijo postmenopavzalno osteoporozo: zmanjšana c estrogena v serumu, povečana vsebnost IL-1, IL-6, TNF, povečana ekspresija RANK, RANKL in povečana aktivnost osteoklastov.

Senilna osteoporoza je posledica zmanjšane telesne aktivnosti, zmanjšanje sintetske aktivnosti osteoblastov in nekaterih drugih vzrokov, ki so posledica staranja. Prevladuje izguba kompaktne kostnine (zlom vratu stegnenice, ki je najpogostejši tip zloma kolka pri starejših ljudeh).

-Na sekundarno osteoporozo vplivajo nekatere bolezni, dejavniki življenskega sloga ter zdravila. Npr. zdravljenje z glukokortikoidi zavira aktivnost osteoblastov.

Primary

Postmenopausal

Senile

Secondary

Endocrine Disorders

Hyperparathyroidism

Hypo or hyperthyroidism

Hypogonadism

Pituitary tumors

Diabetes, type 1

Addison disease

Neoplasia

Multiple myeloma

Carcinomatosis

Gastrointestinal Disorders

Malnutrition

Malabsorption

Hepatic insufficiency

Vitamin C, D deficiencies

Idiopathic disease

Drugs

Anticoagulants

Chemotherapy

Corticosteroids

Anticonvulsants

Alcohol

Miscellaneous

Osteogenesis imperfecta

Immobilization

Pulmonary disease

Homocystinuria

Anemia

PRINCIP DIAGNOSTIKE

Po priporočilu SZO je diagnozo osteoporoze možno napraviti z merjenjem mineralne kostne gostote (MKG) z dvojno rentgensko absorpciometrijo (DEXA) ali na osnovi že dokazanih osteoporotičnih zlomov. Razvili so številne metode za merjenje MKG na različnih mestih na okostju, vključno s perifernimi kostmi, kolkom in hrbtenico, in tudi na kožni gubi. Pred pričetkom zdravljenja ugotovljene osteoporoze je treba izključiti sekundarno osteoporozo, pri čemer se uporabljajo naslednje preiskave v serumu oz. krvi: krvna slika, kalcij, fosfat, alkalna fosfataza, kreatinin, proteinogram, aspartat-aminotransferaza (AST), aspartat-aminotransferaza (ALT), tirotropin (TSH), pri moških še celokupni testosteron