67 letna ženska toži za utrujenostjo in blago izgubo spomina.

KAKŠNE SO MOŽNOSTI

Hematološke preiskave pokažejo:
Laboratorijske vrednosti, ki kažejo na anemijo



Lab. vrednost B12 ne izključuje anemije (meritev homocisteina v urinu!)
Definicija anemije
anemija = zmanjšana masa hemoglobina ali eritrocitov v volumski enoti krvi




Normalno:
Moški: 135 – 165 g/L Hb
Ženske: 120 – 150 g/L Hb


Posledica anemije
zmanjšana sposobnost za prenos kisika: premalo eritrocitov ali premalo hemoglobina
(normalno: 1,34 ml O2/g Hb → kapaciteta krvi za O2:
20,1 ml O2 /dl krvi za ♂ in 17,5 ml O2/dl krvi za ♀)
hipoksija je najbolj izražena pri fizični aktivnosti


Težave bolnice: utrujenost!
Ostali simptomi: bledica, omotičnost, vrtoglavica, palpitacija
Vrste anemij
Laboratorijska delitev
Po volumnu
makrocitne: MCV > 95 fL
normocitne: MCV = 81-94 fL
mikrocitne: MCV < 80 fL
Bolnica: 101 fL
Po koncentraciji hemoglobina
normokromne: MCHC = 310-350 g/L
hipokromne: MCHC < 310 g/L


Klinična delitev anemij
Anemije zaradi pomanjkljive eritropoeze
okvara matičnih celic
motnje v sintezi hema
megaloblastne makrocitne

Posthemoragične anemije
Nastopijo po akutni krvavitvi.

Hemolitične anemije
Pospešeno propadanje eritrocitov iz različnih vzrokov.


Makrocitna anemija (najbolj verjetna pri bolnici)
Makrocitna anemija je povečano število makrocitov v krvi. Makrociti so povečani eritrociti ovalne oblike, njihov MCV/srednji celični volumen je nad 95 fl (normalno 81-94 fl).

Makrocitna anemija
Nemegaloblastna: povezana s kronično jetrno boleznijo ali hipotireozo
Pri bolnici izključena zaradi normalnih TSH in jetrnih testov

Megaloblastna: povezana s pomanjkanjem serumskega kobalamina in/ali celičnega folata, motnjo v sintezi DNA iz drugih vzrokov (zdravila)
Pri bolnici sta vrednosti folata in B12 v plazmi normalni, vendar sta testa nezanesljiva, zato je potrebno opraviti dodatne teste
Megaloblastna makrocitna anemija
Okvara celic zaradi motene sinteze DNA (zavrta sinteza timina)
Prizadete so celice, ki se hitro delijo (hematopoetski prekurzorji in gastrointestinalne epitelijske celice)
Zanesljiva diagnoza: punkcija kostnega mozga + test, ki izključi pomanjkanje folata in B12 (meritev homocisteina in metilmalonata v plazmi)
Slika kostnega mozga
Nesorazmerje med dozorevanjem jedra in citoplazme
Megaloblasti: veliko citoplazme in slabo razvito jedro
Prizadeta levkopoeza (veliki mielociti in metamielociti)
Zmanjšano število megakariocitov
VZROK: podaljšana faza S celičnega cikla, zmanjšana hitrost sinteze DNA pri replikaciji ter popravljanju DNA (sinteza RNA poteka nemoteno)

Zvečana masa rdečega kostnega mozga
Povečano število zarodnih celic – hipercelularnost (predvsem celic rdeče vrste)
Zmanjšano razmerje med mieloidnimi in eritroidnimi prekurzorji (displazija)
VZROK: anemična hipoksija povzroči večje izločanje eritropoetina, ki stimulira hematopoezo


Krvna slika


Eritrociti: veliki, ovalni, normokromni, rigidni, prisotna Howell-Jollyjeva telesca in Cabotovi obroči
Anizocitoza, poikilocitoza
Manjša življenska doba in znižana osmotska rezistenca makrocitov
Zmanjšana koncentracija retikulocitov, makrocitov, trombocitov in levkocitov v krvi
Zvišani konc. nekonjug. bilirubina in laktat dehidrogenaze v serumu bolnika zaradi povečane razgradnje eritroblastov v kostnem mozgu

Krvna slika




Nehematološke spremembe
Megaloblastoza epitelija tankega črevesa
Epitelijske celice se ne obnavljajo dovolj hitro: nezadostna absorpcija, izguba telesne teže, diareja

Demielinizacija in aksonska degeneracija
Pomanjkanje B12 vodi v kopičenje metilmalonil-CoA in posledično v sintezo nefizioloških lihoštevilnih maščobnih kislin, ki se vgrajujejo v membrane nevronov: moteni refleksi, neobčutljivost čutil, demenca

Vzroki za nastanek makrocitne megaloblastne anemije

Pomanjkanje vitaminov B12 in folata

Zdravila, ki ovirajo presnovo DNA (antagonisti folata)

Neznan vzrok
Folna kislina
Folna kislina sodeluje kot koencim pri prenosih atomskih skupin 1 C
Sodeluje pri sintezi:
metionina
purinov
dTMP


Folna kislina
Viri: zelena listnata zelenjava, kvas, jetra, gobe
V hranilih je konjugirana z verigo glutaminskih ostankov
Konjugaze v lumnu in epiteliju prebavne cevi jo cepijo v mono- in diglutamate, ki se absorbirajo v duodenumu in jejunumu
V celicah se hrani v poliglutamatni obliki (B12)
Folna kislina
do pomanjkanja pride nekaj mesecev po prekinitvi vnosa (2-4)

Vzrok pomanjkanja:
nezadosten privzem s hrano (preveč kuhana zelenjava)
povečane potrebe (nosečnost, puberteta)
malabsorpcija
okvare presnove (zdravila, genetske motnje)

Kobalamin
Vir: rdeče meso, jetra
Min 2,5 µg/dan; zaloge v telesu za 3 – 6 let
Želodec: vezavni protein R
Duodenum: intrinzični faktor (IF)
Ileum: absorpcija, nato vezava na transkobalamin II
Privzem v organe: jetra, kostni mozeg
Sproščanje v kri: transkobalamin I
Metilkobalamin
Pomanjkanje metilkobalamina:

Kopičenje homocisteina (arterijska in venska tromboza)
Motena presnova membran živčnih celic (metionin)
Uhajanje folata iz celic
Adenozilkobalamin
Pomanjkanje adenozilkobalamina:

Kopičenje metimalonil-CoA, ki se porablja za sintezo nefizioloških MK (propad živčnih celic)
Vzroki pomanjkanja B12
nezadosten vnos
malabsorpcija:
perniciozna anemija
gastrektomija
aklorhidrija
anatomske nepravilnosti GIT
okvare presnove:
zdravila
genetske motnje

Schillingov test
Ugotavljamo, ali je pomanjkanje B12 posledica pomanjkanja IF

Peroralni vnos radioaktivnno označenega vitamina B12 in merjenje njegove koncentracije v zbranem 24 urnem urinu (normalno > 9)
Test ponovimo z radioaktivno označenim kobaltom, vezanim na prašičji IF (izboljšana ekskrecija pomeni pomanjkanje IF)
Posledice pomanjkanja
Pomanjkanje vitamina B12:
hematološke motnje: utrujenost, mišična šibkost, glavoboli, vrtoglavica, hipotenzija, bledica, ikterus, povečan pulz, povečano srce
gastrointestinalne motnje: diareja, anoreksija (megaloblastoza - počasna obnova epitelijskih celic zaradi pomanjkanja timina), gladek in goveje rdeč jezik
nevrološke motnje: otrplost, parestezija, šibkost, ataksija, nepravilno delovanje sfinktrov, pozabljivost, psihoza, motnje spomina, demenca ...

Pomanjkanje folata:
hematološke motnje: enake
gastrointestinalne motnje: razširjene in resnejše
pri odraslih nevroloških motenj ni
med nosečnostjo se pojavijo nevrološke motnje pri plodu

Posledice pomanjkanja
Pomanjkanje vitamina B12 ali folata lahko prizadane hitro deleče se celice različnih tkiv hkrati ali pa ne:

nekateri bolniki imajo motnje živčevja pred anemijo, drugi imajo anemijo brez prizadetosti prebavil in živčevja
Prilagoditev na anemijo
Povečana koncentracija 2,3-difosfoglicerata v eritrocitih (večje izplavljane kisika v tkiva)
Prerazporeditev krvi v organe, ki potrebujejo več kisika
Prilagoditev krvnega obtoka: povečan minutni volumen srca (MV= fr x UV), krvni obtok se pospeši (zmanjšan periferni upor žilja)

Pri fizični aktivnosti prilagoditveni mehanizmi ne zmorejo preprečiti hipoksije.
Pomen ločevanja anemije zaradi pomanjkanja folata od anemije zaradi pomanjkanja vitamina B12

Pomanjkanje kobalamina: pomanjkanje folata v tkivu zaradi onemogočenega skladiščenja




Pomen ločevanja anemije zaradi pomanjkanja folata od anemije zaradi pomanjkanja vitamina B12
Zdravljenje anemije zaradi pomanjkanja B12 z dozami folata prehodno izboljša krvno sliko, vendar povzroči subakutno (čez nekaj dni) propadanje živčnih celic (B12 se preusmeri v reakcije s folatom, zato ga primanjkuje v reakciji pretvorbe metilmalonil-CoA v sukcinil-CoA)

Načini ločevanja pomanjkanja folata in B12
Zdravljenje
Nadomeščanje B12 ali folata do izboljšanja krvne slike (bolniki s perniciozno anemijo nadomeščajo vitamin B12 celo življenje)
Nadomeščanje B12 do zapolnitve zalog v jetrih; folat 5-15 mg/dan
Pri dodajanju B12 se krvna slika popravi v 6 tednih; poškodbe živčevja so trajne, znaki prizadetosti živčevja se odpravijo zgolj delno, po 18 mesecih