1. UVOD
Za kronično obstruktivno pljučno bolezen (KOPB) je značilno zmanjšanje pretoka zraka, ki ni popolnoma reverzibilno; običajno je progresivno in povezano z nenormalnim vnetnim odgovorom pljuč na škodljive delce in pline. KOPB vključuje dve bolezni – kronični bronhitis z zožitvijo majhnih dihalnih poti in emfizem z povečano podajnostjo pljuč zaradi propada parenhima.
Pri bolnikih s KOPB se pojavljajo: otežkočeno dihanje (dispnea), kratka sapa, kašelj, piskanje in povečano nastajanje sputuma, ki lahko zmanjšajo bolnikovo sposobnost za običajna vsakodnevna opravila. Zožitev dihalnih poti nastopa polagoma in se kaže s počasi napredujočo naduho ob telesnih obremenitvah. Zaradi počasnega napredovanja se bolniki zavejo bolezni praviloma šele, ko se razvije huda zapora dihalnih poti. Bolezen zato pri večini bolnikov diagnosticirajo bistveno prepozno. Ena od raziskav v Evropi je pokazala, da pri kar 75 obolelih bolezni ne odkrijejo.
Bolezen zaseda četrto mesto po vzroku vseh smrti, vsako leto zaradi te oblike pljučne bolezni po svetu umre 2 750 000 ljudi (v prometnih nesrečah je po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije 700 000 smrtnih žrtev/leto). Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja je letno v Sloveniji med 3000 in 4000 hospitalizacij zaradi KOPB. Te so načeloma dolgotrajne, pogosto vsaj del časa potekajo na oddelkih za intenzivno zdravljenje, zato so tudi drage. Letno umre v Sloveniji zaradi KOPB 500-600 bolnikov (v prometnih nesrečah pa letno izgubi življenje 280 ljudi).
1.1. KRONIČNI BRONHITIS
Po klinični definiciji je za kronični bronhitis značilen kronični ali ponavljajoči se produktivni kašelj in sicer večino dni v treh mesecih na leto, vsaj dve leti zapored, ki je posledica vnetja, katerega glavna značilnost je povečana tvorba traheobronhialne sluzi zaradi draženja sluznice z različnimi škodljivimi dejavniki, najpogosteje s tobačnim dimom.
Morfološke značilnosti so hiperplazija čašic in zadebeljene bazalne membrane v bronhialnem epiteliju, hipertrofija gladkih mišic v stenah dihalnih poti in hiperplazija submukoznih žlez (namesto 40 zavzamejo tudi do 70 debeline stene) z razširitvijo žleznih izvodil. Dihalne poti pogosto kažejo vnetne spremembe (celična infiltracija, edem stene). Spremembe parenhima se kažejo najprej v malih dihalnih poteh.
1.2. PLJUČNI EMFIZEM
Za razliko od kroničnega bronhitisa emfizem opredelimo anatomsko. Pri pljučnem emfizemu prihaja do čezmerne razširitve dihalnih prostorov distalno od terminalnega bronhiola zaradi destrukcije alveolarnih pregrad. Dihalni prostori se združujejo v večje prostore, ki imajo manjšo površino za izmenjavo plinov. Na ta način se zmanjšuje tudi število alveolnih kapilar. Zaradi uničevanja pljučnega parenhima se poveča podajnost pljuč, radialna trakcija na male dihalne poti pa se zmanjša, zato se zmanjša pretok zraka med izdihom. Ločimo različne oblike emfizema glede na razporeditev v lobulusu: centrolobularni (uničen je respiratorni bronhiol), panlobularni (uničen je celotni lobulus) in paraseptalni (uničen je periferni del lobulusa).

2. ETIOPATOGENEZA KOPB
KOPB se razvije na treh nivojih pljuč:
• VELIKI BRONHI: hipersekretorni proces (izkašljevanje),
• MALI BRONHI: vnetni proces (respiratorni bronhiolitis),
• ALVEOLI: destruktivni proces (pljučni emfizem).
Kronična obstruktivna pljučna bolezen se skoraj praviloma razvije pri kadilcih in sicer pri 15 do 20 le-teh. Zbolijo tisti, ki se pretirano odzivajo na škodljive snovi v cigaretnem dimu. Kajenje namreč zmoti usklajeno gibanje migetalk epitela v respiratornem sistemu, stimulira hipertrofijo in hiperplazijo žlez, zavira delovanje antiproteaz in alveolnih makrofagov, levkocite pa stimulira k izločanju proteolitičnih encimov. Vzdraženje submukoznih receptorjev preko n. vagusa povzroči kontrakcijo gladke mišičnine v steni dihalnih poti. Raziskave kažejo, da se bolezen razvije pogosteje pri kadilkah. Obstrukcija dihalnih poti je reverzibilna pri mlajših osebah, medtem ko je pri starejših možna le še upočasnitev napredovanja KOPB. Na pojavnost bolezni vplivajo še drugi faktorji.
Akutne respiratorne infekcije spodbujajo razvoj kroničnega bronhitisa (okužba z rinovirusom – kašelj; virusna pljučnica – kronična obstrukcija manjših dihalnih poti). Genetsko povezano pomanjkanje αl-antitripsina (inhibitor proteaz) omogoča neovirano razgradnjo pljučnega tkiva s proteazami, ki jih pod vplivom cigaretnega dima in ob infekcijah izločajo levkociti (nevtrofilni granulociti). Na koncentracijo α1-antitripsina v serumu vplivata gena Z in S. Pri homozigotih za gen Z je koncentracija močno znižana (normalno 2,5 g/L, ob pomanjkanju 0,5 g/L), kar spodbuja nastanek panlobularnega emfizema (uničen celotni pljučni lobulus). Slednji se lahko pojavi tudi v normalnih okoliščinah (koncentracija antitripsina običajna), če lokalna količina proteaz preseže koncentracijo inhibitorjev ali če prisotne proteaze sploh niso občutljive na inhibitorje (ker so ti neučinkoviti zaradi snovi, prisotnih v cigaretnem dimu). Vzrok za emfizem je lahko tudi povečana produkcija elastaz, ki razgrajujejo elastična vlakna pljučnega parenhima. Razvoj KOPB pospešuje tudi onesnaženost zraka z žveplovim dioksidom.

3. PATOFIZIOLOŠKO OZADJE
3.1. PRETOK ZRAKA MED IZDIHOM
Pri bolnikih s KOPB so kazalci pretoka zraka skozi dihalne poti med forsiranim izdihom (FEV1, FEV1/FVK) zmanjšani. Spirometrični kriteriji za postavitev diagnoze KOPB so zmanjšanje FEV1 pod 80 in zmanjšanje indeksa FEV1/FVK na 20-60.
Med forsiranim izdihom je zaradi dinamične kompresije dihalnih poti pretok zraka obratno sorazmeren uporu notranjih poti in podajnosti pljuč in premosorazmeren volumnu pljuč.
Pri bolnikih s prevladujočim kroničnim bronhitisom je pretok zraka zmanjšan zaradi povečanega upora v dihalnih poteh, ki je posledica zožitve dihalnih poti. Razlogi za zožitev dihalnih poti so povečana sekrecija sluzi, zadebelitev sluznice zaradi hipertrofije mukoznih žlez, hiperplazija gladkomišičnih in vezivnih celic, edem v steni ter celična infiltracija. Pri kroničnem bronhitisu podajnost pljuč ni bistveno spremenjena.
Pri bolnikih s prevladujočim emfizemom, se pretok zraka zmanjša predvsem zaradi povečane kompliance, kar je posledica propada alveolnih sten.

3.2. PLJUČNI VOLUMNI IN KAPACITETE

Totalna kapaciteta
Kronični bronhitis: totalna kapaciteta se bistveno ne spremeni, ker pljučni parenhim ni bistveno prizadet. Otežen je le prehod zraka zaradi zožitve dihalnih poti.
Pljučni emfizem: totalna kapaciteta se poveča zaradi zvečane kompliance pljuč, ki je posledica propadanja pljučnega parenhima (izgube elastičnega tkiva in zmanjšanja površinske napetosti).

Rezidualni volumen
Kronični bronhitis: ker imajo dihalne poti zožen lumen, se pri izdihu prehitro zaprejo in posledično v pljučih ostane več zraka. Rezidualni volumen je zato povečan.
Pljučni emfizem: zaradi destrukcije pljučnega parenhima se zmanjša radialni vlek na male dihalne poti, zato se te poti pri izdihu prehitro zaprejo, kar poveča rezidualni volumen.

Vitalna kapaciteta
Kronični bronhitis: vitalna kapaciteta se zmanjša zaradi povečanja rezidualnega volumna medtem, ko se totalna kapaciteta bistveno ne spremeni.
Pljučni emfizem: vitalna kapaciteta se bistveno ne spremeni, ker se povečata tako totalna kapaciteta kot tudi rezidualni volumen.

Funkcionalna rezidualna kapaciteta
Kronični bronhitis: FRK se poveča predvsem zaradi povečane časovne konstante izdiha in s tem močno podaljšanega izdiha pri manjših pljučnih volumnih ter povečane frekvence dihanja.
Pljučni emfizem: FRK se poveča predvsem zaradi povečane povečane kompliance pljuč.

Emfizem Kronični
bronhitis


Slika 1: Pljučni volumni in kapacitete pri bolnikih s KOPB


3.3. RAZMERJE MED VENTILACIJO IN PERFUZIJO (V/P):
3.3.1. KRONIČNI BRONHITIS
Zaradi obstrukcije dihalnih poti so pri kroničnem bronhitisu nekateri alveoli slabše predihani, a še dobro prekrvljeni, zato je razmerje V/P nižje.
1.) pCO2 ↑: Pri bolnikih z zmerno stopnjo KOPB je arterijski pCO2 lahko normalen. To je posledica hiperventilatornega odgovora, ki ga sproži povečan pCO2 preko centralnih kemoreceptorjev. Hiperventilirani deli pljuč lahko oddajo več CO2 kot je potrebno, zato lahko hiperventilirani deli pljuč kompenzirajo hipoventilirane a perfundirane dele pljuč tako, da pCO2 v arterijski krvi ostane normalen ali se celo zmanjša. Kljub temu z napredovanjem bolezni zaradi povečanega deleža hipoventiliranih a perfundiranih alveolov, povečanega napora in zmanjšane občutljivosti centralnih kemoreceptorjev za CO2 nastopi hiperkapnija.
2.) pO2 ↓: Zaradi oblike disociacijske krivulje hemoglobina, je ta nasičen z 02 že pri p02 100 mm Hg. Zato povišanje p02 v hiperventiliranih alveolih ne more nadomestiti zmanjšane vezave kisika na hemoglobin v hipoventiliranih alveolih. Zato je arterijski p02 zmanjšan že pri zmerni stopnji KOPB.
3.) Hematokrit: hipoksemija je dražljaj za izločanje eritropoetina, zaradi vzpodbujene eritropoeze pa se zviša hematokrit in s tem viskoznost krvi.
4.) HCO3¯↑: respiratorna acidoza (↑CO2) povzroči večjo reabsorpcijo bikarbonata v ledvicah (metabolna kompenzacija).
3.3.2. EMFIZEM:
Zaradi uničenja alveolarnih pregrad pri emfizemu prevladujejo veliki prostori, ki so bolj predihani kot perfundirani (povečano razmerje V/P), manj pa je predelov, kjer so alveoli slabo ventilirani a dobro prekrvljeni (nizko razmerje V/P). Ker gre v predele z nizkim razmerjem V/P malo krvi, je vpliv na koncentracijo plinov v artreijski krvi pri emfizemu majhen, hipoksemija pa ni huda.
1.) pCO2: ohranja se v mejah normale, kajti čim pCO2 zraste, to spodbudi dihalni center in sproži hiperventilacijo. Hiperventilirani deli pljuč lahko oddajo več CO2 kot je potrebno, saj krivulja tega plina nima platoja. Na takšen način hiperventilirani deli kompenzirajo za hipoventilirane, pride lahko celo do znižanega CO2.
2.) pO2 ↓: Obstruktivni proces je v določenih delih pljuč hujši kot v drugih. Zato so pljuča pri emfizemu mestoma bolje, mestoma slabše ventilirana. V skladu s tem je razmerje V/P v bolje ventiliranih delih višje in se kri tu dobro oksigenira, v slabše ventiliranih pa nižje in je tudi izmenjava plinov slabša. Po zlitju krvi iz vseh področij je končni rezultat blaga hipoksemija.
3.) Hematokrit: blaga hipoksemija ni zadosten dražljaj za povečanje eritropoeze, zato je hematokrit nespremenjen.
4.) HCO3¯: Zaradi hiperventilacije ne pride do respiratorne acidoze, zato se koncentracija bikarbonata ne zviša.
EMFIZEM KRONIČNI BRONHITIS
RAZMERJE V/P Nenormalno( ↑ ) Nenormalno( ↓ )
pO2 znižan (65-75 mmHg) zelo znižan (45-60 mmHg)
pCO2 normalen (35-40 mmHg) povišan (50-60 mmHg)
HEMATOKRIT(Ht) normalen (40-45) povišan (50-55)
BIKARBONAT V PLAZMI(HCO3-) Normalen povišan
Tabela 1: plinski status arterijske krvi pri bolnikih s KOPB

3.4. DIFUZIJSKA KAPACITETA

Difuzija je odvisna od : difuzijskega koeficienta, debeline pregrade, preko katere poteka in od površine preko katere poteka.

Kronični bronhitis: vsi faktorji, ki vplivajo na difuzijo ostanejo nespremenjeni.

Emfizem: destrukcija alveolnih pregrad vodi v zmanjšanje difuzijske površine pljuč in posledično do zmanjšane difuzijske kapacitete.

3.5. MOTNJE CIRKULACIJE
Kadar se poveča upornost v pljučnih žilah, mora desno srce črpati kri proti večji sili. Zaradi večjega dela, ki ga opravlja, desno srce hipertrofira, kar imenujemo cor pulmonale.
Pri kroničnem bronhitisu je zaradi zmanjšane ventilacije v velikem številu alveolov prisotna hipoksija. Znižan pO2 privede do hipoksične vazokonstrikcije arteriol, ki s krvjo oskrbujejo nepredihane alveole. Zaradi hipoksemije je stimulirana sinteza eritropoetina, zaradi česar se tvori več eritrocitov, kar povzroči večjo viskoznost krvi. Zaradi večje viskoznosti krvi se poveča upornost proti toku krvi, torej mora srce opravljati večje delo. Razlog za hipertrofijo srca je torej povečana upornost v pljučnem obtoku, do katere pride zaradi vazokonstrikcije pljučnih arteriol in višje viskoznosti krvi.
Pri emfizmu je zaradi progresivne in ireverzibilne atrofije alveolnih sept zmanjšano število alveolnih kapilar, kar povzroči zvečan upor proti toku krvi v pljučih – poveča se tlak v pljučni arteriji in desno srce hipertrofira.
Pri bolnikih z bronhitisom je cor pulmonale pogostejši, saj je upornost pljučnega obtoka povečana zaradi hipoksične vazokonstrikcije in večje viskoznosti. V primeru emfizma se pljučno srce razvije šele potem, ko je bolezen že močno napredovala (zavedati se moramo, da kapilare niso uporovne žile, zato je povečanje upora pri emfizemu manjše).
3.6. POVZETEK:

EMFIZEM KRONIČNI BRONHITIS
PODAJNOST Povečana Normalna
UPOR V DIHALNIH POTEH Normalen / rahlo povečan Močno povečan
FEV1 Zmanjšan Zmanjšan
TOTALNA PLJUČNA KAPACITETA Povečana Normalna
REZIDUALNI VOLUMEN Povečan Povečan
FUNKCIJSKA REZIDUALNA KAPACITETA Povečana Povečana
VITALNA KAPACITETA Normalna / rahlo zmanjšana Močno zmanjšana
DIFUZIJSKA KAPACITETA Zmanjšana Normalna / rahlo zmanjšana
RAZMERJE VENTILACIJA/PERFUZIJA Mestoma zvečano, mestoma zmanjšano Zmanjšano
COR PULMONALE Ne Da
DISPNEJA Huda Blaga

4. KLINIČNA SLIKA
Bolniki s KOPB imajo kratko sapo med opravljanjem vsakodnevnih naporov, kroničen kašelj s sputumom (najpogosteje zjutraj, ko človek vstane), pogosto infekcije pljuč (bronhitis, pljučnica), cianozo, jutranje glavobole (ne morejo učinkovito odstranjevat CO2 z dihanjem), pulmonalno hipertenzijo, srčno popuščanje z zatekanjem gležnjev. Vidi se povečan prsni koš ter rahli in oddaljeni dihalni šumi pri poslušanju s stetoskopom.
Bolniki s KOPB težko dihajo zaradi motene mehanike dihanja, kar pomeni da morajo za ustvarjanje zadostne minutne ventilacije vložiti več moči oz. dela kot zdravi ljudje. Zaradi stalno velikih volumnov zraka v pljučih dihajo blizu totalne pljučne kapacitete (k takšnemu dihanju jih sili predvsem povečana popustljivost pljuč). Če se temu pridruži še povečan upor proti toku zraka pri izdihu, se izdih tako podaljša, da bolnik ni zmožen izdihniti vsega zraka in dispneja (subjektiven neprijeten občutek neprimerno povečanega napora pri dihanju) se stopnjuje. Pri izdihu si pomagajo tudi s pomožnimi dihalnimi mišicami.
Pacient je dispnoičen v mirovanju, če je njegov FEV1 manjši od 25 pričakovane vrednosti in ob naporu, kadar je FEV1 manjši od 50 pričakovane vrednosti.
Bolnike s kronično obstruktivno pljučno boleznijo ločimo na bolnike tipa A, ki imajo predvsem emfizem in bolnike tipa B, ki imajo predvsem kronični bronhitis.Tipa razločimo po videzu (= rezultat sprememb v telesu) in po zmožnosti respiratornega sistema, da se prilagodi na nove patološke razmere.
Tip A – »pink Puffers« Tip B – »blue boaters«
Starost v času diagnoze ~ 60 let ~ 50 let
Videz bolnika Asteničen videz, sodčast prsni koš. Pri dihanju si pomaga s pomožnimi dihalnimi mišicami, je tahipnoičen, ima podaljšan ekspirij skozi priprte ustnice. Nizka lega prepone. Cianotičen, periferni edemi. Izbuljene oči, pordele veznice. Pri vdihu opazimo paradoksno pomikanje spodnjega dela prsne stene navznoter. Ni vidne uporabe pomožnih dihalnih mišic. Lega prepone normalna.
Dispneja Huda Samo v mirovanju
Kašelj Se pojavi istočasno z dispnejo Se pojavi več let pred dispnejo
Sputum Mukoiden, malo Gnojen, več
Bronhialne infekcije Redke Pogoste
Pulmonalna hipertenzija v mirovanju Je ni oz. je blaga Prisotna oz. hujša
Pulmonalna hipertenzija pri naporu Zmerna Huda, nevarna
Cor pulmonale Redko (terminalno) Pogosto
paO2 Znižan Močno znižan
paCO2 Normalen Povišan
Cianoza Neopazna Centralna
Dihalni šumi Oslabljeni Značilni piski, pogosti zgodnji ekspiratorni poki
Bolnik s KOPB tipa A (fighter) za ceno dispneje s povečano ventilacijo prepreči hipoksijo in obdrži paCO2 v normalnih mejah. Zaradi dispneje pa potrebuje dihalna muskulatura več energije in kisika, kar se kaže v asteničnem videzu bolnika.
Bolnik tipa B (non-fighter) ne uravnava povišanega paCO2 in znižanega paO2. Pride do cianoze zaradi desaturacije hemoglobina in do hipoksične vazokonstrikcije pljučnih kapilar. Zaradi tega se poveča upor pljučnih žil, kar obremeni desno srce (razvije se cor pulmonale).
SPIROMETRIJA je najučinkovitejša metoda za odkrivanje te bolezni. S tem testom ugotavljamo obsežnost obstrukcije pljuč. Merimo FEV1 in FVC.
Za zdravljenje izberemo bronhodilatatorje, ki izboljšajo FEV1. Mera, do katere se FEV1 lahko izboljša, je tudi mera za reverzibilnost bolezni.