1. PROMET Ca2+ IN FOSFATOV V ORGANIZMU IN NJEGOVO URAVNAVANJE

1.1. Zaloge, razporeditev in naloge Ca2+ in fosfatov v telesu

V telesu se nahaja približno 1000g kalcija od tega: v kosteh 99, v mišicah 0,3, v ostalih tkivih 0,7; fosfatov je v telesu približno 500g od tega jih je v kosteh 85, v mišicah 6 in v ostalih tkivih 9 . Oba elementa imata poleg tega da sta sestavna gradbena elementa kosti v organizmu še druge pomembne naloge:
- kalcij tako: sodeluje pri nastanku akcijskih potencialov, pri sproščanju nevrotransmiterjev iz presinaptične membrane (npr. ACh v motorični ploščici), sklopitvi vzdraženja in krčenja v mišicah, v celicah deluje kot sekundarni prenašalec, deluje kot aktivator encimov, sodeluje pri strjevanje krvi in aktivaciji komplementa v plazmi.
- fosfati delujejo kot pufrski sistemi v celicah, ledvičnih tubulih in plazmi, so sestavni deli energetsko bogatih molekul.
Koncentracija kalcija v plazmi je zelo natančno uravnavana, medtem kot pa je konc. fosfatov v plazmi manj natančno, vendar podvržene enakim mehanizmom uravnavanja kot kalcij.


1.2. Promet Ca2+ in fosfatov v organizmu

1.2.1 Vnos v organizem
Dnevne potrebe organizma po Ca2+ in fosfatov zadovoljimo s stalnim vnosom obeh elementov v organizem s hrano. Fosfatov je v hrani veliko in večina zaužitih (do 90) se običajno absorbira v tankem črevesu, medtem ko je kalcija v hrani manj, poleg tega pa se v tankem črevesu tudi slabše absorbira (le 35-50).

KALCIJ
Največ kalcija v hrani najdemo predvsem v mlečnih izdelkih (sir, mleko, surovo maslo), v nekateri zelenjavi in sadju (špinača, banane) in v ribah. Priporočen vnos za odrasle je 1g/dan, dodaten Ca2+ pa potrebuje odraščajoča mladina, noseče ženske, doječe matere (pri teh skupinah je tudi absorpcija boljša) ter ženske v menopavzi in starejši ljudje (zaradi slabše absorpcije in izgub skozi ledvice).
Kalcij je divalenten kation, ki se v črevesni sluznici ne absorbira prosto ampak potrebuje t.i. Ca2+-vezavni protein (Ca2+-binding protein), ki prenaša kalcij v enterocit. Ca2+-vezavni protein se vgradi na apikalno stran enterocitov in tako pospeši absorpcijo kalcija iz lumna črevesja v enterocite, ta od tod prehaja preko bazolateralne membrane v kri. Hitrost absorpcije je premosorazmerna številu Ca2+-vezavnih proteinov, ki se poveča pod vplivom hormona D. Ca2+-vezavni protein ostane v celicah tudi nekaj tednov po odstranitvi hormona D iz telesa in tako podaljša učinek na absorpcijo kalcija. Mehanizem, ki v enterocitu preprečuje znotrajcelične dejavnosti kalcije, še ni znan.

FOSFATI
Količine fosfatov v hrani so dokaj velike (sir, ribe, meso), poleg tega je absorpcija v črevesju učinkovita. Ker je anion nima težav s prehajanjem preko celične membrane enterocita.

1.2.2 Razporeditev kalcija in fosfatov v organizmu
KALCIJ
V telesu je 98 kalcija v kosteh in sicer v obliki kalcijevega hidroksiapatita (CaHA) Ca10(PO4)6(OH)2, 1 ga je v intracelularni - znotrajcelični tekočini (ICT), 0,1 pa v ekstracelularni - zunajcelični tekočini (ECT).
V plazmi, kjer je njegova koncentracija 2,2-2,4mM/L, se nahaja v treh oblikah:
• 50 (1,2mmol/L) ga je v IONIZIRANI OBLIKI (Ca2+) → v tej obliki nemoteno prehaja skozi kapilarno membrano
• 40 (1,1mmol/L) je VEZANEGA NA PLAZEMSKE PROTEINE predvsem na albumin → zato ne prehaja skozi kapilarno membrano. Če se spremeni pH, se spremeni tudi naboj na proteinih, s tem pa tudi vezavna kapaciteta za Ca2+ (npr. alkaloza → večje število negativnih nabojev na proteinih → večja vezavna kapaciteta za kalcij → znižanje konc. ioniziranega kalcija v plazmi → nevarnost tetanije; obratno pri acidozi), pri določanju celokupnega Ca2+ je potrebno upoštevamo koncentracijo albumina v plazmi
• 10 (0,2mmol/L) je VEZANEGA NA MANJŠE ANIONSKE MOLEKULE (npr. citrat, fosfat, sulfat, laktat) → ti kompleksi so majhni in nenabiti, zato lahko prehajajo preko kapilarne membrane

FOSFATI
V telesu je 85 fosfatov v kosteh, 14 v ICT in manj kot 1 v ECT.
V plazmi se nahaja v dveh oblikah organski in ionski obliki. Ioniziran fosfat se nahajajo pretežno v dveh oblikah HPO42- (1,05mmol/L) in H2PO4- (0,26mmol/L), celokupna koncentracija znaša 0,8-1,4mmol/L,.
Kadar naraste celotna količina fosfatov v ECT, naraste količina obeh, kadar pa se npr. zniža pH v ECT, pride do povečanja H2PO42-. Pri dvigu pH se zgodi ravno obratno. Gre torej za pufrski sistem, ki zaradi nizke pufrske kapacitete nima pomembnejše vloge v krvi. Pomembnejšo funkcijo dobi ta pufrski sistem v ledvičnih tubulih, kjer dosežejo fosfati višjo koncentracijo.

1.2.3. Izločanje iz organizma
KALCIJ
Od 1000mg dnevno zaužitega kalcija se ga absorbira le 350mg. Preostali del, kateremu se pridruži še okrog 250mg izločenega s prebavnimi sokovi, izločimo s fecesom. Dnevno torej izločimo s fecesom 900mg Ca2+. 10 (100mg) dnevno zaužitega Ca2+ se izloči z urinom. V ledvicah se filtrira samo ioniziran, ter na anione vezan kalcij. Običajno se 90 filtriranega reabsorbira v proksimalnih tubulih, preostalih 10 pa se selektivno reabsorbira pod vplivom parathormon (PTH) v distalnih tubulih in na začetku zbiralc v odvisnosti od koncentracije kalcija v krvi.

FOSFAT
Ker je anion in nima težav s prehajanjem membrane, se absorbira skoraj celotna količina zaužitih fosfatov (le nekaj se jih izloči s fecesom skupaj z neabsorbiranim Ca2+). Večina fosfatov se izloči z urinom. Pri koncentraciji fosfata v plazmi pod 1mmol/L, se ves fosfat glomerulnega filtrata reabsorbira. Pri višjih koncentracijo, se višek izloči z urinom. V ledvičnih tubulih se reabsorbira preko posebnih prenašalcev. Število prenašalcev je odvisno od PTH, ki zmanjša njihovo število posledica je večje izločanje fosfata iz telesa.

2. KOSTNINA KOT SKLADIŠČE KALCIJA IN FOSFATOV

2.2.Zgradba kostnine:
Sestavljena je iz organskega matriksa (30) ter anorganskega – mineralnega dela (70).
- Približno 90 organskega matriksa predstavljajo kolagenska vlakna, ki so pri odraslem človeku urejena v obliki lamel. Kolagenska vlakna dajejo kostem prožnost. Preostali del pa sestoji iz zunajcelične tekočine in proteoglikanov (predvsem hondroitinsulfata in hialuronske kisline).

- Mineralni del predstavljajo pretežno kristali soli kalcija in fosfata, ki dajejo kosti trdnost. Glavni kristal je kalcijev hidroksiapatit - Ca10(PO4)6(OH)2. Nekaj je tudi amorfnih kalcijevih soli, ki so pomembne predvsem pri izmenjavi kalcija med kostnino in plazmo, prav tako pa v kosti najdemo še mnoge druge elemente; kot npr. magnezijeve, karbonatne idr. ione, ki so ujeti v kristalih.

2.2. Tvorba in razgradnja kosti; mehanizem kostne kalcifikacije:
Kostnina se nahaja v ravnotežju nenehne tvorbe in razgradnje, pri čemer sodeluje tri vrste celic: osteoblasti, osteociti in osteoklasti. Fazo nastajanja kostnine omogočajo osteoblasti, ki se nahajajo na zunanjih površinah kosti in v kostnih kavitetah. Proizvajajo kolagenske monomere in molekule osnovne substance (proteoglikane) in lokalne dejavnike. S polimerizacijo kolagenskih monomerov v kolagenska vlakna se tvori osteoid na katerega se začnejo nalagati kalcijeve soli, ki se s časom dopolnijo v popolne kristale kalcijevega hidroksiapatita, le nekaj teh soli ostane v amorfni obliki. V procesu mineralizacije se nekateri osteoblasti ujamejo v osteoid; in postanejo osteociti. Osteoklasti, ki so polinuklearni fagociti, nenehno razgrajujejo kost, tako da izločajo v okolico lizosomske encime (kislo fosfatazo, kolagenaze in druge), ki topijo kost. Ko njihovo običajno število naraste, se kost razgrajuje, kar traja do pribl. 3 tednov. Nato se število osteoklastov spet zmanjša in osteoblasti lahko nadomestijo razgrajen del kosti. Nova kostnina se nalaga v koncentrično urejene lamele, dokler se razgrajeni del ne zapolni - nastanek osteona. Po sredini vsakega osteona potekajo žile v t.i. Haversovih kanalih.

2.3. Obnova prelomljene kosti:
Zlom kosti maksimalno aktivira vse peri- in intrakostalne osteoblaste, ki so vkjučeni v zlomu. Prav tako se močno poveča število osteoblastov, ki se razvijejo iz t.i. osteoprogenitornih celic v kostni membrani. Vmesni del, med koncema prelomljene kosti, se nadomesti - nastane kostni kalus.

2.4. Izmenjava kalcija med kostjo in zunajcelično tekočino:
Koncentracije kalcija in fosfatov so v zunajcelični tekočini dovolj visoke, da presegajo topnostni produkt, kar pomeni, da morajo nalaganje soli v večini telesnih tkiv preprečevati inhibitorji mineralizacije, ki se nahajajo v plazmi in tkivih. Vlogo inhibitorja pripisujejo pirofosfatu. Pri pomanjkanju teh inhibitorjev se razvijejo bolezni, kjer se kalcijeve soli nalagajo v različnih tkivih (arterioskleroza). Encima alkalna fosfataza iz osteoblastov razgrajuje pirofosfata in v kosteh omogoči mineraliza cije osteoida.

2.5. Pomen kostne membrane:
Če topne kalcijeve soli injiciramo intravenozno, se koncentracija kalcijevega iona v krvi naglo poviša, toda že v razmeroma kratkem času; cca.30min - 1h, se stanje povrne na normalo. Enako se zgodi, če v telesnih tekočinah naenkrat zmanjšamo veliko količino kalcijevih ionov. To je mogoče zaradi procesov izmenjave kalcija med kostjo in zunajcelično tekočino. 0.4 - 1 celotnega kalcija v kosteh je v takšni obliki, da se lahko nenehno izmenjuje in je v stalnem ravnotežju s kalcijem v zunajceličnih tekočinah. To so amorfne kalcijeve soli (npr. CaHPO4). Pomembnost teh soli je v tem, da omogočajo mehanizem hitrega pufranja v razmerah, kadar je to potrebno. S tem pa je zagotovljena stalna koncentracija kalcija v zunajceličnih tekočinah.


3.URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca++ IN FOSFATOV V KRVI

Pri uravnavanju koncentracije Ca2+ in fosfatov sodelujejo trije hormoni (PTH, vitamin D in kalcitonin) in trije organi (gastro intestinalni trakt (GIT), ledvica in kosti).

PARATHORMON (PTH) je pomemben hormon za regulacijo [Ca2+] in [PO4] v ECT. Sintetizirajo in izločajo ga glavne celice obščitnic, ki imajo na svoji membrani poseben Ca2+-receptor, ki zaznava spremembe v koncentraciji ioniziranega kalcija. Visoke koncentracije Ca2+ inhibirajo sproščanje hormona, nizke koncentracije (pod 1mmol/L) kalcija pospešijo sproščanje hormona. Podobni receptorji so prisotni tudi v celicah ledvičnih tubulov, C celicah ščitnice, možganih in drugih tkivih. Ob pomanjkanju Ca2+ v plazmi se sproži tvorba in sekrecija PTH. PTH ima kratko razpolovno dobo.
PTH vpliva na:
1.Ledvice, kjer povzroči:
-pospešeno reabsorpcijo Ca2+ v distalnem tubulu in v medularnem debelem delu ascendentne Henleyeve zanke
-povečano aktivnost 1α-hidroksilaze, kar pospeši sintezo 1,25(OH)2D (1,25 dihidroksiholekalciferol) to je aktivna oblike hormona D
-pospešeno izločanje PO4, saj prek zmanjšanja števila prenašalcev upočasni od Na-odvisen fosfatni transport v proksimalnih in distalnih tubulih, hipofosfatemija pospeši tvorbo 1,25(OH)2D
-pospešeno izločanje bikarbonata v proksimalnem tubulu. Izločanje bikarbonata privede do stanja blage acidoze.

2.Kost: V kosti PTH pospeši izplavljanje kalcija iz dveh predelov:
-iz ozkega prostora med osteocitnim membranskim sistemom, ki ga tvorijo osteociti in osteoblasti in kostnino, kjer se nahaja kostna tekočina, ki ima 1/3 koncentracije Ca2+, ki je v plazmi
-iz mineralnega dela kostnine: v tem primeru se poleg Ca2+ v kri vedno sprosti tudi fosfat.
PTH deluje na kost v dveh korakih:
-hitra faza: se sproži v nekaj minutah in poveča koncentracije mineralov za nekaj ur, pri čemer gre za aktivacijo osteocitov in osteoblastov v osteocitnem membranskem sistemu. Membrana ima receptor za PTH, ki aktivira Ca2+-črpalko in tako črpa kalcij iz kostne tekočine v plazmo.
-počasna faza: potrebuje od nekaj dni do nekaj tednov, da doseže svoj učinek, saj gre tu predvsem za proliferacijo osteoklastov, ki pospeši razgradnjo kostnine. Osteoklasti nimajo receptorjev za PTH in so aktivirani preko osteoblastov, ki izločajo lokalne dejavnike. V prvi fazi pride do takojšnje aktivacije že prisotnih osteoklastov, nato pa sledi še tvorba novih. Nekajdnevno povišanje [PTH] v plazmi privede do razrasta osteoklastnega sistema, ki po nekaj mesecih privede do oslabelosti kosti in sekundarne stimulacije osteoblastov, ki skušajo škodo popraviti.

3.GIT: -Na GIT PTH vpliva posredno preko delovanja 1,25(OH)2D. Hipofosfatemija, ki je posledica prek PTH-ja zvišanega izločanja fosfata iz ledvic, privede do povečane tvorbe 1,25(OH)2D v ledvicah, ki pa pospeši vnos Ca2+ in PO4 v GIT.

VITAMIN D je neaktivna predhodna oblika hormona D (1,25-dihidroksiholekalciferol). Sinteza poteka v treh organih: koži, jetrih in ledvicah. V koži pride do cepitve B obroča 7-dehidroholesterola pod vplivom UV-žarkov. Nastane hidrofobni holekalciferol (vitamin D3), ki se v jetra transportira z vitamin D-vezavnim proteinom. V jetrih poteče hidroksilacija na C25, dobimo 25-hidroksiholekalciferol, ta pa se z serumskim vezavnim proteinom transportira v proksimalne tubule ledvic, kjer poteče hidroksilacija na C1. Ta stopnja je natančno uravnavana in je pospešena ob zvišani koncentraciji PTH. Ob hiperkalciemiji (nad 9-10 mg/100ml) se izloča manj PTH in posledično tudi manj hormona D, saj se namesto hidroksilacije na mestu 1, ta zgodi na C24 in tako dobimo 24,25-dihidroksiholekalciferol, ki je biološko neaktiven. Manjša sinteza hormona D povzroči manjšo absorpcijo Ca2+ iz GIT, kosti in ledvičnih tubulov, koncentracija kalcija se posledično vrne na normalno vrednost.

Delovanje hormona D
Hormon D je steroidni hormon, zato ima receptorje v citosolu ali jedru celic. Sproži transkripcijo genov za določene proteine. Deluje na 3 tarčne organe: črevesje, ledvica, kosti.
1.GIT
1,25(OH)2D3 vpliva na sintezo:
-Ca2+-vezavnega proteina v enterocitih. To poveča prehod Ca2+ skozi apikalno membrano enterocita. Bazolateralno kalcij prehaja z olajšano difuzijo;
-od kalcija odvisne ATP-aze v ščetkastem obrobku;
-alkalne fosfataze v epitelijskih celicah;
Absorpcijo fosfata povečuje neposredno in posredno preko kalcija kot transportnega mediatorja za fosfat.
2.ledvica
Hormon D poveča absorpcijo in zmanjša izločanje Ca2+ in fosfata z urinom.
3.kost
Učinek 1,25-dihidroksiholekalciferola na kosti je odvisen od njegove koncentracije. V manjših količinah poveča mineralizacijo kosti, saj poveča absorpcijo Ca2+ in fosfata iz črevesja in s tem dvigne njuno koncentracijo v krvi. V zelo velikih koncentracijah povzroča resorpcijo kosti.

KALCITONIN je antagonist PTH. Izločajo ga parafolikularne celice ščitnice (C celice). Izločanje vzpodbudi zvišana koncentracija kalcija v krvi, receptorje pa ima v ascendentnem delu Henleyeve zanke ledvic in na membranah osteoklastov. Zmanjšuje aktivnost osteoklastov in tako zmanjša demineralizacijo kosti. Je edini hormon, kjer odsotnost izločanja (npr. po tireotomiji) ne povzroči kliničnih znakov. Pomembnejši je pri otrocih in nosečnicah, pri katerih je preoblikovanje kosti intenzivnejše kot pri odraslih.

4. MOTNJE ZARADI SPREMEMB V KRVNI KONCENTRACIJI Ca2+ IN FOSFATOV

1.HIPOKALCIEMIJA
Ko konc. Ca2+ v krvi pade za približno 30 pod normalno vrednost, pride do hiperekscitabilnosti živčevja in mišičnega krčenja – tetanije. Tetanija nastane zaradi povečane permeabilnosti membrane za Na+ ione, kar zniža prag za nastanek akcijskega potenciala. Ko konc. Ca2+ pade 50 pod normalno, so periferna vlakna tako ekscitirana, da prožijo akcijske potenciale spontano.
Tetanija se sprva pojavi na distalnih delih okončin (karpopedalni spazmi). Smrtno nevarno je, če spazmi zajamejo laringealne mišice, kar povzroči zadušitev (laringealni stridor).

Diagnoza:
Chvostekov znak: Izzovemo ga z udarcem po massetru in je pozitiven, če pride do vzgiba oz. twitch-a ipsilateralnih obraznih mišic.
Trousseaujev znak: Če v sfigmomanometru povečamo pritisk nad sistolni tlak za 3 minute, pride pri osebah, ki imajo hipokalciemijo, do kontrakcije karpalnih mišic in spazma.

2. HIPERKALCIEMIJA
Pri koncentracija serumskega kalcija višja od normalne, pride do depresije živčevja, kar se kaže v upočasnjenih refleksih, anoreksija, letargiji, zaspanosti in celo komi. Pri hudi hiperkalciemije se pojavi dehidracija, bruhanje, poliurija. Povišana koncentracija kalcija vpliva tudi na delovanje srca in sicer, da podaljša QT interval, kar vodi do aritmij. Prevelika vsebnost kalcija pa se kaže tudi v slabši mobilnosti črevesja in zaprtosti.

Tabela: Značilne laboratorijskih vrednosti Ca2+, fosfatov in PTH pri nekaterih boleznih, ki privedejo do motenj presnove Ca2+ in fosfatov
Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH Ca2+ v urinu
PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM ↑ ↓ ↑ ↑, N
HIPERKALCIEMIJA POVEZA S KARCINOMI ↑ ↓ N
(↑ PTHrP) ↑
DRUŽINSKA HIPOKALCIURIČNA HIPERKALCIEMIJA ↑ N N, ↑ ↓
SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM ↓ N, ↓ ↑ ↓
HIPOPARATIROIDIZEM ↓ ↑, N ↓ ↓


5. BOLEZENSKA STANJA, KI SE KAŽEJO KOT MOTNJE V PRESNOVI Ca2+ IN FOSFATOV

Rahitis

Rahitis je bolezen otrok, pri kateri gre za nezadostno mineralizacijo kosti, ki je posledica pomanjkanja kalcija ali fosfata v ekstracelularni tekočini. V preteklosti je bila to pogosta bolezen, glavni vzrok je bil pomanjkanje vitamina D.
Ob zadostni izpostavljenosti otrok sončni svetlobi, se v organizmu tvori dovolj vitamin D3, ki se po nadaljnjih pretvorbah v jetrih in ledvicah pretvori v aktivni hormon D, le ta pa spodbuja absorpcijo kalcija in fosfata v črevesju, zaradi česar se rahitis ne razvije. Otroci, ki niso dovolj izpostavljeni soncu (kraji z dolgimi zimami, življenje v zaprtih prostorih), ne sintetizirajo zadostnih količin vitamina D. V takih primerih je potrebno preventivno dajanje vitamina D (D2 in D3) v obliki kapljice kot dopolnilo k hrani.
Rahitis se večino pojavlja spomladi, ker se vitamin D, ustvarjen prejšnje poletje in skladiščen v jetrih, porabi preko zime. Absorpcija kalcija in fosfata iz kosti pod vplivom PTH, lahko za nekaj časa (prve mesece pomanjkanja vitamina D) preprečuje klinične znake rahitisa.
Pri rahitisu se v plazmi rahlo zniža koncentracija kalcija, mnogo bolj pa se zniža koncentracija fosfata. Do takšnih razlik pride, ker obščitnice preprečujejo, da bi se koncentracija kalcija znižala in ob najmanjšem znižanju koncentracije povečajo absorpcijo kalcija iz kosti. Nimamo pa regulatornega sistema, ki bi preprečeval padec koncentracije fosfata, povečana aktivnost obščitnic celo poveča izločanje fosfatov v urin.
Rahitis oslabi kosti (osteopenija). Med dolgotrajnim rahitisom se zaradi kompenzatornega povečanja izločanja PTH poveča ekstremna osteoklastična absorpcija kosti. Kost postaja vedno šibkejša, ker osteoblasti izgubljeno kostno maso nadomeščajo z osteidom, le ta pa se zaradi pomanjkanja kalcija in fosfata ne more mineralizirati. Vse skupaj vodi v motnje razvoja in hude deformacije kosti.
Ko se kalcij v kosteh izčrpa, lahko koncentracija kalcija v ECT naglo pade. Pri koncentraciji pod 1mmol/L, se razvijejo običajni znaki tetanije. Otrok lahko umre zaradi tetaničnega krča laringealnih mišic, če ne dodamo kalcij intravenozno.
Terapija pri rahitisu pomeni po eni strani priskrbeti zadostne količine kalcija in fosfata v prehrani, po drugi strani pa dodati zadostne količine vitamina D. Če le tega ne dodajamo, se le malo kalcija in fosfata absorbira iz črevesja.
Poznamo tudi na vitamin D rezistentni rahitis, kjer gre za konginentalno hipofosfatemijo, kot posledico konginentalno zmanjšane reabsorbcije fosfata v ledvičnih tubulih. Ta tip rahitisa mora biti zdravljen s fosfatnimi pripravki, namesto s kalcijem in vitaminom D.

Osteomalacija

Osteomalacija je rahitis odraslih. Gre za mehčanje, slabljenje in demineralizacijo kosti zaradi pomanjkanja vitamina D. ker imajo odrasli že zgrajen skelet, ne potrebujejo toliko kalcija in hormona D kot otroci, zato osteomalcija nastopi le, če je resno motena absorbcija maščob (steatoreja). Vitamin D je lipidotopen, kalcij pa z maščobami tvori netopna mila, zato se v stanju steatoreje ne absorbira, ampak se izločita s fecesom. Klinični znaki osteomalacije so oslabelost kosti (gumijasta konsistenca), zelo redko pa pride do tetanije. Najpogostejši vzroki za slabšo absorbcijo vit. D so nekatera zdravila (antikonvulzivi, holestiramin) in za moteno črevesno absorbcijo fosfatov ali ledvično reabsorcijo toksične snovi (aluminij, kadmij, fluoridi).

Osteomalacija in rahitis kot posledica ledvičnih obolenj

LEDVIČNI RAHITIS
Je tip osteomalacije, ki nastane kot posledica dolgotrajnega obolenja ledvic (ledvične insuficinece , ledvične odpovedi). Glavni vzrok tega stanja je predvsem nezmožnost ledvic za tvorbo 1,25-dihidroksiholekalciferola, aktivne oblike vitamina D. Pri ljudeh, ki so jih odstranili ledvico ali je bila ta poškodovana in se zdravijo s hemodializo, je pojav »ledvičnega rahitisa« hud zaplet, pojavijo se lahko tudi hipokalciemije.



Osteoporoza

Je najpogostejše obolenje kosti pri odraslih, še posebej v visoki starosti. Definirana je kot zmanjšanje kostne mase na volumsko enoto kosti. Tej definiciji ustreza širok spekter motenj z različnimi vzroki, v ožjem smislu pa osteoporozo pojmujemo kot bolezen, kjer je primarno moteno nastajanje organskega matriksa kosti. Od osteomalacije in rahitisa se razlikuje po tem, da je pri osteoporozi primarno prizadeto nastajanje organskega matriksa kosti, kot sekundarni učinek je zmanjšana tudi mineralizacija kosti, ker se ob izgubi kostnega matriksa kristali Ca hidroksiapatita nimajo kam vezati. Pri osteoporozi je aktivnost osteoblastov manjša kot normalno, kar posledično privede do zmanjšanja nalaganja osteoida. Pogosta je pri ženskah v postmenopavzalnem obdobju, saj pomanjkanje estrogenov pospeši kostno resorbcijo in zavre nalaganje osteoida, s tem pa je onemogočeno nalaganje mineralov na organski kostni matriks.
Vzroki za osteoporozo so dedni in pridobljeni in pogosto kombinirani. Med pridobljenimi so pogosto:
*fizična neaktivnost,
*pomanjkanje vitamina C (nujen je za nemoteno sintezo kolagena, ki je osnovna sestavina organskega matriksa)
*zmanjšanje postmenopavzalna sekrecija estrogenov pri žrnskah (zmanjšana je stimulacija osteoblastov),
*starost (zmanjšana koncentracija rastnega hormona),
*Cushingov sindrom (zečana koncentracija kortizola v krvi)
*hipogonadizem pri moških
*alkohol.
Klinični se pri osteoporozi pojavijo pogostejše frakture in deformacije, najhujša komplikacija je fraktura kolka. Diagnostika temelji na dvoenergijskem merjenju rengenskem (DXA) merjenju gostote kostne mase.

Primarni in sekundarni hiperparatiroidizem

A) PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM nastane zaradi prekomerne produkcije in sproščanja PTH-ja iz obščitnic. Povzročijo ga lahko adenom, karcinom ali difuzna hiperplazija.
1. Adenom je najpogostejši vzrok za nastanek primarnega hiperparatiroidizma. Velika večina paratiroidnih adenomov prizadene posamezno žlezo. Tumorske celice obščitnic izločajo prevelike količine PTH-ja, saj se ne odzivajo ali se slabše odzivajo na spremenjeno koncentracijo Ca2+ v plazmi.
2. Paratiroidna hiperplazija se ponavadi nanaša na povečanja ali abnormalnosti vseh štirih žlez. Paratiroidna hiperplazija je lahko del sindroma avtosomne dominantne multiple endokrine neoplazije (MEN) oz. družinske hipokalciurične hiperkalciemije (d.h.h.). Gre za bolezen kjer je mutiran gen za receptor, ki je občutljiv za Ca2+. Ta receptor je izražen v številnih tkivih. V obščitnicah zazna plazemsko koncentracijo Ca2+ in določi stopnjo izločanja PTH. V ledvicah pa določi nivo eksekrecije Ca2+ z urinom. Pri d.h.h. je zmožnost receptorja za zaznavanje serumskega Ca2+ okvarjena, zato se kljub normalni serumski koncentraciji Ca2+, iz obščitnic izloča PTH, izločanje Ca2+ z urinom pa se zmanjša. Posledično je serumska koncentracija Ca2+ povišana, koncentracija Ca2+ v urinu pa znižana. Družinski hiperparatiroidizem brez ostalih značilnosti MEN, karakteristično zajame vse štiri žleze. V takih družinah je povečan riziko za nastanek raka na obščitnicah.
3. Karcinom obščitnic je redek. Vaskularna ali kapsularna invazija s tumorskimi celicami je dober indikator malignosti, vendar ta karakteristika ni nujno vedno prisotna. V večini primerov podpirajo diagnozo lokalne ponovitve ali oddaljene metastaze v jetrih, pljučih ali kosteh.

B) SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM obsega difuzno glandularno hiperplazijo zaradi vzrokov izven obščitnic. Najpogosteje pri pacientih s kronično renalno okvaro je veliko vzročnih faktorjev, ki prispevajo k pogosto dramatičnemu povečanju obščitnic. To vključuje zmanjšano produkcijo 1,25-(OH)2D, zmanjšano absorpcijo kalcija v črevesju, odpornost skeleta na PTH in zadrževanje fosfata v ledvicah. Pri pacientih, ki nimajo okvare ledvic, opazimo sek. hiperparatiroidizem kot pomanjkanje vit. D ali kalcija.

PATOGENEZA
Obščitnice pacientov s primarnin hiperparatiroidizmom so tipično povečane. Prekomerno izločanje PTH-ja močno poveča aktivnost osteoklastov, ki kostnino razgrajujejo. Zato se v ekstracelularni tekočini konc. Ca2+ poveča, konc. fosfata pa zmanjša. PTH zmanjša tudi reabsorbcijo bikarbonatnega iona v ledvicah, zato se njegova koncentracija v ekstracelularni tekočini zniža (metabolna acidoza). Pri sekundarnem hiperparatiroidizmu se povečano izločanje PTH-ja iz obščitnic pojavi kot kompenzacija hipokalcemije.

KLINIČNI ZNAKI
Primarni hiperparatiroidizem
Veliko pacientov s primarnim hiperparatiroidizmom je asimptomaskih, pri ostalih pa je klinična slika zelo raznolika, pacienti imajo:
-težave s skeletom, kot so patološki zlomi ali kostne ciste,
-hiperkalciemijo
-ledvične kamne
-metastatične kalcifikacije
-znake depresije živčevja
-bruhanje, poliurijo
Pri pacientih s sekundarnim hiperperatiroidizmom:
-pride do pomanjkanja vitamina D, kar vodi do osteomalacije
-velike količine izločenega PTH pa povzročijo absorpcijo kostnine.

Diagnostika temelji na merjenju serumskega Ca2+ in imunoreaktivnega PTH (iPTH).

Hipoparatiroidizem

Hipoparatiroidizem imenujemo stanje zmanjšanega izločanja obščitničnega hormona PTH, ki je odgovoren za uravnavanje aktivnosti osteoklastov. Lahko je posledica kirurške odstranitve obščitnice, genetske motnje, avtoimune bolezni, Wilsonova bolezen ali zmanjšanega odzivanja tarčnih celic na PTH (psevdohipoparatiroidizem). V primeru premajhnega izločanja postanejo osteoklasti skoraj popolnoma neaktivni. To privede do zmanjšane reabsorpcije Ca2+ iz kosti in posledično do hipokalciemije. Le-ta je nevarna kadar se poglobi in privede do tetanije (mišično krčenje).
Hipokalciemijo lahko zdravimo s PTH, vendar to terapijo uporabljamo redko, ker hormon učinkuje le nekaj ur in ker lahko telo razvije protitelesa. Večinoma se uporablja zdravljenje z vitaminom D in Ca2+ (v obliki kalcijevega glukonata), ki vzdržujeta koncentracijo Ca2+ v telesnih tekočinah na normalni ravni.