1. Uvod
AIDS je sindrom, skupek bolezenskih znakov in simptomov, ki predstavljajo zadnjo fazo okužbe z virusom HIV, ko se bolnikov imunski sistem ni več sposoben ubraniti oportunističnih okužb in se množično pojavljajo malignomi, sicer redki pri imunsko zdravih osebah. V znanosti je predmet mnogih raziskav, saj do danes še ni bilo odkritega zdravila, ki bi ta sindrom pozdravil oz. cepiva, ki bi preprečil okužbo z virusom HIV. Poznamo le zdravila, ki upočasnijo napredovanje okužbe s HIV v AIDS. V seminarju predstavljam uveljavljene terapije in možnosti za nastanek novih zdravil. Za razumevanje delovanja terapij pa na začetku podajam grobo predstavitev strukture in replikacije virusa HIV.

2. Vsebina
2.1. Virus HIV
Poznamo tipa HIV-1 in HIV-2, vendar je dominantni tip HIV-1, ki ga zaradi mutacij delimo na več podtipov.
Sestavljajo ga:
 zunanja ovojnica iz membranskih fosfolipidov in integralnih virusnih glikoproteinov, med katerimi sta najpomembnejša gp120 in gp41
 sklenjena lupina iz proteina p17, ki utrjuje zunanjo ovojnico
 notranja ovojnica ali kapsida iz kapsidnih proteinov p24
 dve identični enojnovijačni, pozitivno polarni RNA verigi, ki tvorita genomski RNA dimer in trije virusni encimi: reverzna transkriptaza (RT), proteaza in integraza, ki se nahajajo znotraj kapside
Infekcija s HIV-1 se prične s pritrditvijo proteina gp120 na CD4 receptorje, ki jih imajo na svoji površini limfociti T – celice pomagalke, makrofagi in dendritične celice v CŽS. Nato poteče fuzija virusne zunanje ovojnice s celično membrano s pomočjo gp41, pri tem sodeluje eden izmed celičnih koreceptorjev, CXCR4 ali CCR5. Virusni genom, RT in integraza se sprostijo v citoplazmo gostiteljske celice. RT prepiše virusno RNA v DNA, dvojnovijačna DNA pa nato vstopi v jedro, kjer jo integraza vgradi v celični genom. Gostiteljska RNA polimeraza prepiše virusni genom. Okoli novih virusnih RNA se tvorijo kapsidi, ki pri zapuščanju celice odnesejo del celične membrane. Proteaza razbije velike glikoproteine v manjše in tako nastane nov, zrel virus.
2.2. Patogeneza okužbe s HIV
HIV-1 replikacija privede do množičnega propadanja CD4 limfocitov, prav tako jih uničujejo tudi citotoksični CD8 limfociti, kar postopoma izčrpa imunski sistem. Poleg tega je za HIV-1 značilna visoka stopnja mutabilnosti, kar oteži boj imunskega sistema proti virusom, zato okuženi postane vedno bolj dovzeten za
številne okužbe in rakava obolenja. Nastopi bolezen pridobljenega oslabljenega imunskega sistema (AIDS), ki vodi v smrt okuženega.
2.3. Sedanje zdravljenje
Pri zdravljenju je pomembno, da zaustavimo replikacijo virusa na katerikoli stopnji njegovega cikla. V te namene se uporablja terapija HAART (Highly Active Antiretroviral Treatment), pri kateri gre za trojno kombinacijo naslednjih zdravil:
 nukleozidni analogi nimajo 3 hidroksilne skupine in zato po vgraditvi v nastajajočo DNA verigo, ki jo proizvaja RT, preprečijo nastanek 3-5 fosfodiesterske vezi in s tem zaustavijo sintezo virusne DNA ter trajno okvarijo RT;
 ne-nukleozidni inhibitorji reverzne transkriptaze z vezavo blizu polimerazne katalitične domene inhibirajo encim;
 inhibitorji proteaze podobni so virusnim peptidom, toda nerazcepljivi;
Najboljša je kombinacija dveh nukleozidnih analogov z enim oz. dvema inhibitorjema proteaze ali z ne-nukleozidnim inhibitorjem reverzne transkriptaze.

Terapija HAART zniža koncentracijo virusne RNA v plazmi in zveča število CD4 limfocitov. Vendar se po prenehanju s terapijo zopet vzpostavi prvotno stanje, torej HAART ne ozdravi okužbe. Dolgotrajna terapija pa privede do pojava rezistence virusa na zdravila in dodatnih komplikacij (insulinska intoleranca, povišana koncentracija holesterola, prerazporeditev maščevja), ki so posledica toksičnosti zdravil. Poleg tega problem predstavljajo večkrat dnevno jemanje zdravil, variabilna absorpcija, interakcije med zdravili, ki vodijo v neučinkovitost zdravil ali celo v toksičnost ter neenakomerna razporeditev zdravil med tkivnimi kompartmenti.
2.4. Nove možnosti zdravljenja
Raziskovanje gre predvsem v smer odkritja bolj efektivnih in manj toksičnih zdravil, ki jih bo pacient lahko jemal redkeje in bodo uspešneje kompenzirale z virusno rezistenco. Poleg tega si prizadevajo vplivati tudi na ostale stopnje HIV-1 replikacijskega cikla ter na imunski odgovor gostitelja. Nove antiretrovirusne možnosti so naslednje:
 inhibicija vstopa virusa v gostiteljsko celico:
• inhibicija vezave gp120 na CD4: s pomočjo topnih analogov CD4 zasedemo gp120 na virusu;potrebna bi bila tedenska infuzija analogov;
• inhibicija vezave gp120 na koreceptorje: primerna je inhibicija CCR5, saj je CXCR4 potreben za normalen potek hematopoeze; problem nastopi, če je za replikacijo virusa zadostna vezava s CXCR4;
• inhibicija fuzije: posebni peptidi (T20) preprečijo konformacijsko spremembo gp41;
 inhibicija integraze: prednost je v tem, da rezistenca na te inhibitorje zahteva več mutacij v integraznem aktivnem centru, kar privede do slabše replikacijske sposobnosti virusa. V kliniki še ni v uporabi;
 inhibicija sestavljanja in zorenja virusov: antivirusno aktivnost na tem področju ima tripeptid GPG , mehanizem inhibicije še ni znan;
 imunsko osnovane terapije: terapija HAART zveča število CD4 celic, toda odziv CD4 celic pomagalk na HIV antigen se pri tem ne izboljša. Potrebna je stimulacija HIV-specifične celične imunosti, ki jo dosežemo s strukturiranimi prekinitvami terapije, terapevtsko imunizacijo ali pa s pomočjo citokinske terapije. Pri slednji uporabljamo različne imunske modulatorje, med katerimi je najbolj uporaben rekombinantni interlevkin -2. Po dodajanju le-tega, ob predhodni HAART terapiji, aktivirane CD8 celice intenzivno uničijo okužene CD4 celice. Tako uničimo precej med predhodno HAART terapijo latentnih okuženih CD4 celic in povzročimo hitro imunsko rekonstitucijo v okuženem;

3. Zaključek
Zdravila za ozdravitev okuženih z AIDS-om še nimamo, pomagamo jim lahko le s terapijo HAART, ki upočasni napredovanje infekcije s HIV. Vendar je na tem področju opravljenih ogromno raziskav, ki imajo prijemališča na različnih stopnjah same replikacije virusa oz. na nivoju imunskega odgovora gostitelja, zato lahko pričakujemo, da bo prej ko slej možna tudi ozdravitev HIV pozitivnih.

4. Literatura
1. Richman DD. HIV chemotherapy. Nature 2001; 410: 995-1001.

2. Starr SE, McFarland EJ, Muresan P et al. Phase I/II trial of intravenous recombinant interleukin-2 in HIV-infected children. AIDS 2003; 17: 2181-9.

3. Kaufmann GR, Cooper DA. Antiretroviral therapy of HIV-1 infection: established treatmen strategies and new therapeutic options. Current Opinion in Microbiology 2000; 3:508-14.

4. Miller MD, Hazuda DJ. New antiretroviral agents: looking beyond protease and reverse transcriptase. Current Opinion in Microbiology 2001; 4:535-9.

5. Parienti JJ. Cytokine therapy or structured treatment interruptions in HIV infection: which is best. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2002; 3:719-26.