NEFROTSKI SINDROM


Nefrotski sindrom se lahko pojavi v katerikoli starosti, vendar je pogostejši pri otrocih, predvsem med 1. in 4. letom starosti. V tej starosti so pogosteje prizadeti dečki, pri odraslih pa je porazdelitev med spoloma približno enaka.

Je pogosta in verjetno najznačilnejša klinična predstavitev glomerulne bolezni. S sliko nefrotskega sindroma se najpogosteje kažejo neproliferacijske oblike GN, kjer je histomorfološko prisotna predvsem sklerozacija, zato jih pogosto obravnavamo kot glomerulopatijo. Včasih je lahko prisotna le huda, nefrotska proteinurija, brez spremljajočih oteklin in hipoalbuminemije.

1. Etiopatogeneza

Najpogostejši vzroki nefrotskega sindroma so:
- GN z minimalnimi spremembami (pridružena je lahko alergija, Hodgkinova bolezen) – zlasti pri otrocih
- Fokalna segmentna glomeruloskleroza (pridružena je lahko infekcija s HIV, heroinska odvisnost)
- Membranski GN (pridružen je lahko rak dojke, pljuč, prebavil; zdravila penicilamin, NSAID; malarija, hepatitis B in C)
- Membranoproliferativni glomerulonefritis I (nefritični faktor C4)
- MPGN II (nefritični faktor C3)
- Krioglobulinemični MPGN (pridružen hepatitis C)
- Amiloidoza in druge bolezni odlaganja (pridružen plazmocitom, imunocitom, kronične vnetne bolezni, družinska mediteranska vročica)
- Diabetična nefropatija (pridružena diabetična retinopatija, nevropatija)

Najpogostejši vzroki idiopatskega (primarnega) nefrotskega sindroma so:
- GN z minimalnimi spremembami
- Fokalna segmentna glomeruloskleroza
- Membranski GN
- Redkeje IgA nefropatija in polmesečasti GN

Najpogostejši vzroki sekundarnega nefrotskega sindroma:
- sladkorna bolezen
- SLE
- Rak (limfoproliferativne bolezni, ca dojke, pljuč, kolona, želodca)
- Okužba s HIV, hepatitisom B ali C
- Redkeje zdravila (zlato, penicilin, NSAID) in nosečnostna eklampsija

Sekundarni vzroki so prisotni pri manj kot 10 primerov pri otrocih in pri več kot 50 pri odraslih.


2. Klinična slika

Za nefrotski sindrom je značilna:
- proteinurija večja od 3,5 g/1,73 m2/24 ur
- hipoalbuminemija
- otekline
- hiperlipoproteinemija (hiperlipidemija)
- lipidurija

Proteinurija je posledica povečane prepustnosti glomerulne bazalne membrane za plazemske proteine. Nastane zaradi izgube negativnega električnega naboja in zaradi strukturnih sprememb glomerulne filtracijske zapore. Vzrok so različne glomerulne bolezni, ki so posledica spremenjenega humoralnega ali celičnega imunskega odziva, pa tudi degenerativnih in sklerozirajočih procesov. Na velikost proteinurije pomembno vplivata stopnja glomerulne filtracije in koncentracija albuminov v plazmi.

Hipoalbuminemija je posledica izgube beljakovin s sečem, povečane tubulne resorpcije in razkroja filtriranih beljakovin ter povečanega transkapilarnega prehoda albumina v intersticij. Zato s povečanim vnosom beljakovin pri teh bolnikih ne uspemo povečati koncentracije serumskih albuminov. Zaradi hemodinamskega učinka s hrano vnešenih beljakovin se poveča znotrajglomerulni tlak in s tem tudi proteinurija. Povečana tvorba albuminov v jetrih izgube s sečem ne more nadomestiti, vendar se zaradi povečane tvorbe beljakovin v jetrih poveča koncentracija beljakovin z večjo molekulsko maso, ki se ne morejo izgubljati s sečem. Takšno porušeno razmerje serumskih beljakovin je klinično pomembno, saj povzroči povečano nagnjenje k strjevanju krvi in hiperlipoproteinemijo.
Hipoalbuminemija zmanjšuje prosta vezalna mesta za nekatera zdravila. To povzroči visoke plazemske koncentracije nekaterih učinkovin in toksične pojave. Pri večini zdravil prilagoditev odmerka zdravil ni potrebna. Izjema je klofibrat (derivat fibrične kisline, nejasen mehanizem delovanja, znižujejo VLDL in zvišujejo HDL), ki lahko v nespremenjenem odmerku povzroči miopatijo, in antikoagulantno zdravilo varfarin.

Edem je najočitnejše in najpogostejše klinično znamenje nefrotskega sindroma. Nastane večinoma neopazno, postopno, v tednih oz. mesecih. Otekline se najprej pojavijo zjutraj okrog oči ali genitalij (kjer je tkivni hidrostatski tlak najnižji), zvečer pa so izrazitejše otekline stopal in goleni. Pri nastanku oteklin je vpletenih več mehanizmov: hipoalbuminemija povzroči zmanjšan onkotski tlak, zato prehaja voda iz kapilar v intersticijski prostor, kar se klinično kaže kot edem.
Hipovolemija je lahko simptomatska in se kaže ortostatsko hipotenzijo, zato moremo pri bolniku z nefrotskim sindromom tlak vedno meriti leže, sede in stoje. Zmanjšanje znotrajžilne prostornine povzroči aktivacijo sistema renin – angiotenzin – aldosteron, vazopresina, simpatičnega živčnega sistema in zmanjšane odzivnosti atrijskega natriuretičnega peptida. Končni učinek je zadrževanje Na+ in vode zaradi učinka aldosterona na resorbcijo Na+ v distalnih tubulih. Ta kompenzacijski mehanizem omogoči normalizacijo znotrajžilne prostornine in s tem tudi povečanje hidrostatskega tlaka. Posledica je ponovno povečanje prehoda tekočine v intersticij. Otekline se na ta način vzdržujejo in celo povečujejo. Pojavita se plevralni ali perikardialni izliv in ascites. Navedeni mehanizem nastanka oteklin je najpogostejši pri nefrotskem sindromu zaradi GN z minimalnimi glomerulnimi spremembami pri otrocih.
Meritve znotrajžilne prostornine pri bolnikih z nefrotskim sindromom so pokazale, da je znotrajžilna prostornina pogosto normalna ali celo povečana. Pri teh bolnikih je za nastanek oteklin odgovoren drugačen mehanizem. Kaže, da je primarna motnja v manjšem izločanju Na+ v distalnem tubulu, kar povzroči zvečanje znotrajžilne prostornine, zavrtje aktivacije sistema renin-angitenzin-aldosteron in arginin-vazopresina. Pomemben dejavnik zadrževanja vode je tudi relativna odpornost ledvic na delovanje atrijskega natriuretičnega peptida. Ti bolniki imajo pogosto zvišan krvni tlak. Povečana znotrajžilna prostornina zviša hidrostatski tlak, ki pri znižanem onkotskem tlaku poveča prehod vode v intersticij, kar se klinično kaže kot oteklina. Vzrok motenega izločanja Na+ ni razjasnjen.

Hiperlipoproteinemija je posledica nespecifičnega povečanja jetrne sinteze lipidov kot odziv na hipoalbuminemijo in znižan onkotski tlak ter zmanjšanega katabolizma lipidov. V jetrih je povečana tvorba LDL, VLDL in lipoproteina (a). Zmanjšana aktivnost periferne lipoproteinske lipaze povzroči zvečanje VLDL in izgubljanje HDL s sečem. Serumska konc. holesterola je običajno pod 13 mmol/l, konc. serumskih trigliceridov pa je zelo različna. Zaradi hiperlipoproteinemije je povečano tveganje za KVB.

Lipidurija je podobno kot proteinurija posledica okvare prepustnosti glomerulne kapilarne stene. Vidna je v seču v obliki maščobnih cilindrov in kapelj.

Motnje koagulacije. Povečana nagnjenost k strjevanju krvi nastane zaradi povečane agregacije trombocitov, povečane sinteze dejavnikov prokoagulacije v jetrih in izgube antikoagulantnih faktorjev s sečem. Bolniki zato nagibajo k venskim in arterijskim trombozam z mogočimi trombemboličnimi zapleti. Tveganje za nastanek tromboze je močno povečano pri serumski koncentraciji albumina pod 20 g/l. Tromboza ledvičnih ven je najpogostejša pri membranskem GN.
Druge presnovne motnje. Izguba transferina s sečem povzroča mikrocitno hipokromno anemijo, odporno proti zdravljenju s železom.

Podhranjenost. Velika proteinurija povzroči negativno dušikovo bilanco, ki jo klinično merimo s koncentracijo serumskih albuminov. Izguba mišične mase je zaradi oteklin pogosto prikrita in postane očitna šele, ko otekline izginejo. Malobeljakovinska dieta sicer zmanjša izgubljanje beljakovin s sečem, vendar povečuje negativno dušikovo bilanco.

Okužbe. Pri bolnikih z nefrotskim sindromom je povečano tveganje za bakterijske okužbe. Vzroki so otekline, ki so ugodne za rast bakterij, krhka koža bolnikov, ki se hitro poškoduje in je vstopno mesto za bakterije, okrnjena celična imunost zaradi pomanjkanja nekaterih oligoelementov in okrnjena humoralna imunost zaradi povečane izgube imunoglobulinov (zlasti IgG) in sestavin komplementa (zlasti faktorja B) s sečem. Okužbe so vedno glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti teh bolnikov. Najpogostejše so okužbe pljuč, trebušnih mren (otroci) in možganskih open.



Presnovne posledice nefrotskega sindroma

Zaplet Klinična posledica
Hipoalbuminemija
Zadrževanje Na+ in vode Otekline, plevralni izliv, ascites
Izguba imunoglobulinov in komplementnih komponent, Zn, transferina, otekline Bakterijske okužbe, sepsa, peritonitis (pri otrocih), celulitis
Zvišan fibrinogen, faktorji V, VI, von Willebrand, protein C, alfa1-makroglobulin in agregacija trombocitov, zmanjšani ali normalni dejavniki IX-XII, antitrombin III Nagnjenost k trombozi: venska tromboza, pljučni embolizmi
Redko krvavitev
Motnje v vezavi nekaterih zdravil zaradi zmanjšane konc. albumina Povečana koncentracija zdravila, zato je potrebno prilagoditi odmerek (klofibrat, varfrin)
Zvišani VLDL, LDL, Lp(a), znižan HDL Pospešena ateroskleroza, 5x zvečano tveganje za koronarno smrt
Izguba vezalne beljakovine za vit D, znižan 25-hidroksi vit D, normalen prosti vit D Redko osteomalacija in sekundarni hipoparatiroidizem


Akutna ledvična odpoved. Nefrotski sindrom se lahko zaplete s hitrim poslabšanjem ledvičnega delovanja in ALO. Vzroki so številni in v povezavi s hipoalbuminemijo in zmanjšanjem znotrajžilne prostornine, sepso, osnovno boleznijo, trombozo renalnih ven in stranskimi učinki zdravljenja.

Kronično ledvično odpovedovanje. Pri večini bolezni, ki potekajo z nefrotskim sindromom (razen pri GN z minimalnimi spremembami) pride do slabšanja ledvičnega delovanja, ki lahko privede tudi do končne ledvične odpovedi. Najpomembnejši napovedni dejavnik je stopnja proteinurije, ki je kazalec hujše glomerulne okvare. Pri proteinuriji pod 2 g na dan je tveganje majhno, pri več kot 5 g na dan pa veliko. Nekatere raziskave so pokazale, da nekatera zdravila, predvsem zaviralci ACE in blokatorji angitenzinskih recetorjev II, zmanjšajo proteinurijo in preprečijo ali upočasnijo slabšanje ledvičnega delovanja.

3. Diagnoza

Hitra diagnoza temeljne glomerulne bolezni je pomembna predvsem zaradi ustreznega zdravljenja.
Izredno pomembna je usmerjena anamneza glede prisotnosti sistemske bolezni. Pri sladkornih bolnikih (tip I) je pomemben podatek o diabetični retinopatiji, ki pogosto spremlja diabetično nefropatijo. Pri sladkorni bolezni tipa II povezanost ni tako pogosta. Pomembni so tudi podatki o prejemanju zdravil, prisotnosti okužbe z virusom HIV, hepatitisa B ali C in morebitna prisotnost solidnih tumorjev.
S kliničnim pregledom ocenimo obsežnost oteklin in iščemo znamenja morebitne sistemske bolezni. Nekatere laboratorijske preiskave krvi in seča (katere!=!) naredimo vsem bolnikom (potrebne za dokaz nefrotskega sindroma), druge pa le pri sumu na določene bolezni in ugotovitev sekundarnih vzrokov nefrotskega sindroma. V serumu ugotavimo hipoalbuminemijo in hipoproteinemijo z znižanimi globulini gama. Hipokalcemija in hiperholesterolemija sta proporcionalni s hipoalbuminemijo.

Za končno opredelitev bolezni je potrebna ledvična biopsija, razen kadar je vzrok jasen, kot npr. pri sladkorni bolezni ali pri amiloidozi, kjer je bila diagnoza postavljena na podlagi imunohistološke analize vzorca drugega organa.

4. Zdravljenje

Zdravljenje sestoji iz:
- specifičnega zdravljenja temeljne glomerulopatije
- zdravljenja sekundarnih vzrokov
- neimunološkega zdravljenja
- nespecifičnega zdravljenja zapletov

Specifično zdravljenje
Ker gre za imunološke bolezni, so imunosupresivna zdravila osnova specfičnega zdravljenja. Uporabljamo kortikosteroide (prednisolon, metilprednisolon), citotoksična zdravila (ciklofosfamid, klorambucil), kalcinevrinske inhibitorje (ciklosporin in takrolimus) in anitmetabolite (mikofenolat mofetil, azatiprin), bodisi posamično ali v kombinacijah.

Neimunološko zdravljenje
Z dieto delno vplivamo na volemijo, proteine v krvi, elektrolitsko in lipoproteinsko ravnovesje v krvi in proteinurijo. Pri bolniku z AH in oteklinami omejimo vnos soli na 5 g dnevno. Priporočljiv vnos beljakovin pri odraslih je 0,8 do 1 g/kg idealne telesne teže/dan, kalorični vnos najmanj 35 kcal/kg tel.teže/dan. Proteinurijo zmanjšujemo z zaviralci ACE ali z blokatorji angiotenzinskih receptorjev II ali s kombinacijo obeh. Z ACE zaviralci zmanjšamo proteinurijo tudi do 50, ne da bi vplivali na GF ali pretok krvi skozi ledvice. Učinek na zmanjšanje proteinurije se pokaže po 4 do 8 tednih zdravljenja. Podobne učinke imajo tudi blokatorji angitenzinskih receptorjev II. Pri sočasni uporabi obeh skupin zdravil je potrebno bolnike pogosto nadzorovati zaradi nevarnosti hiperkaliemije, še posebno če je prisotno kronično ledvično odpovedovanje s koncentracijo serumskega kreatinina nad 200 μmol/l.
Nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšujejo proteinurijo v primerljivem obsegu kot zaviralci ACE. Ker lahko zmanjšajo GF, povzročijo hiperkaliemijo, ALO, zadrževanje Na+ in vode, se jih uporablja le izjemoma.
Pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic, rezistentnim nefrotskim sindromom in hudimi zapleti se izjemoma odločimo za nekirurško nefrektomijo z zdravili (NSAID) ali embolizacijo ledvičnih arterij.
Otekline zdravimo z omejitvijo soli in diuretiki. Infuzija albumina je potrebna le izjemoma pri simptomatski hipovolemiji s posledično funkcijsko ALO ali pri odpornosti na diuretično zdravljenje.
Zdravljenje hiperlipidemije je težavno in ciljne vrednosti lipidov dosežemo le izjemoma. Potrebna je dieta, sprememba življenjskih navad, opustitev kajenja, zdravljenje arterijske hipertenzije, vzdrževanje idealne telesne teže, redna zmerna telesna aktivnost in zdravila za zmanjševanje lipidov (statini, pri hipertrigliceridemije tudi fibrati).

Preprečevanje in zdravljenje zapletov
Z vitaminom D zdravimo bolnike z dolgotrajnim nefrotskim sindromom, hipokalciemijo, osteomalacijo ali kronično oslabljenim ledvičnim delovanjem s pričakovanim razvojem sekundarnega hiperparatiroidizma. Potrebno je merjenje kostne gostote, zlasti pri bolnikih, ki jih zdravimo s kortikosteroidi, in nadzorovanje koncentracije kalcija v serumu in izločenega kalcija v urinu.
Pomembno je preprečevanje tromboze in njenih zapletov, kar lahko dosežemo z normalnim gibanjem bolnika in skrbno nadzorovanim diuretičnim zdravljenjem, s čimer preprečimo zmanjšanje znotrajžilne prostornine. Kadar je bolnik omejeno gibljiv, npr. v bolnišnici, se priporoča profilaktičen odmerek nizkomolekularnega heparina. Učinkovitost preventivnega zdravljenja z antiagregacijskimi zdravili ni potrjena. Antikoagulantno zdravljenje (z nizkomolekularnim heparinom v terapevtskim odmerkom ali z varfarinom) je potrebno pri bolnikih z dokumentiranim trombemboličnim zapletom v času trajanja nefrotskega sindroma.
Preprečevanje in zdravljenje okužb. Zaradi velikega tveganja za okužbo zaradi motene imunske odzivnosti priporočajo cepljenje s pnevmokokno vakcino. Okužbo zdravimo že ob prvem sumu nanjo.

5. Prognoza

Prognoza je odvisna predvsem od temeljne bolezni in manj od zapletov nefrotskega sindroma. Prognoza je na splošno boljša pri tistih motnjah, ki se dobro odzivajo na zdravljenje s kortikosteroidi.