"Printable" oblika slajdov predavanja prof.
Stanovnika.
------------

Skupine diuretikov

Ozmotski diuretiki Ozmotski diuretiki
.
(živosrebrni diuretiki) - obsoletni obsoletni
.
Blokatorji karboanhidraze Blokatorji karboanhidraze
.
Tiazidni diuretiki Tiazidni diuretiki
.
Močni diuretiki (diuretiki Henlejeve pentlje)
.
Antagonisti aldosterona idr. diuretiki, ki ohranjajo kalij ki ohranjajo kalij
.
Metilksantini Metilksantini

Ozmotski diuretiki
.
Opredelitev in splošne značilnosti: Opredelitev in splo.ne značilnosti:
. Molekule, ki se filtrirajo v glomerulu Molekule, ki se filtrirajo v glomerulu
. V tubulih se ne reabsorbirajo V tubulih se ne reabsorbirajo
. Metabolno inertne snovi Metabolno inertne snovi
.
Kemijske lastnosti: Kemijske lastnosti:
. Manitol, glicerol, urea, izosorbid Manitol, glicerol, urea, izosorbid
. Druge nizkomolekularne snovi: glukoza, rtg kontrastna sredstva rtg kontrastna sredstva
Mehanizem delovanja Mehanizem delovanja
. Zmanjšana reabsorpcija Na Zmanj.ana reabsorpcija Na+
. Zmanjšana reabsorpcija vode Zmanj.ana reabsorpcija vode
Mesto delovanja: proksimalni tubulus in ascendentni del Henlejeve pentlje
(modifikacija sestave filtrata) Henlejeve pentlje (modifikacija sestave filtrata)
.
Učinki Učinki
. Povečan pretok urina, tudi pri zmanjšani glomerulni filtraciji filtraciji
. Razlika od diuretikov, ki delujejo preko Na pri majhnem pretoku urina se efekt
diuretika anulira v bolj distalnih predelih predeli
Povečan pretok krvi skozi medulo ledvice Povečan pretok krvi skozi medulo ledvice
Neugodni (stranski) učinki Neugodni (stranski) učinki
. Ekspanzija ECF (cave: prizadeto srce!) Ekspanzija ECF (cave: prizadeto srce!)
. Urea - tkivna toksičnost ob ekstravazaciji tkivna toksičnost ob ekstravazaciji
. Glicerol - hiperglikemija in glikozurija
. Glavobol, navzea, bruhanje Glavobol, navzea, bruhanje
. Alergija Alergija
.
Farmakokinetika Farmakokinetika
. Slaba enteralna absopcija Slaba enteralna absopcija
. Razen glicerola in izosorbida potrebna parenteralna aplikacija parenteralna aplikacija
Uporaba ozmotskih diuretikov
Profilaksa akutne odpovedi ledvic pri: Profilaksa akutne odpovedi ledvic pri:
. travmi (šok) travmi (.ok)
. kardiovaskularnih operacijah kardiovaskularnih operacijah
. hemolitskih reakcijah ob transfuziji hemolitskih reakcijah ob transfuziji
Zmanjšanje volumna in pritiska likvorja Zmanj.anje volumna in pritiska likvorja
(možganski edem). (mo.ganski edem).

Inhibitorji karboanhidraze (KA)

Opredelitev in splošne značilnosti Opredelitev in splo.ne značilnosti
. Kemijsko sulfonamidi - odkritje: nenavadni učinki sulfonamidov - metabolična
acidoza; vloga ledvic metabolična acidoza; vloga ledvic
. Važen prispevek k poznavanju fiziologije ledvic Va.en prispevek k poznavanju fiziologije ledvic
Mehanizem delovanja Mehanizem delovanja
. Inhibicija (reverzibilna) karboanhidraze (KA) I
IC50 10 nM (acetazolamid) 10 nM (acetazolamid)
. Mesto delovanja: proksimalni tubulus, delno terminalni del distalnega
99 encima inhibiranega, da se pojavi diuretični učinek učinek

Učinki inhibitorjev KA
Povečana diureza Povečana diureza
. Metabolna acidoza Metabolna acidoza
. Povečano izločanje K (več Na pride do distalnega tubula) distalnega tubula)
. Moten transport CO Moten transport CO2
. Zmanjšana produkcija prekatne vodice v očesu (glavkom) (glavkom)
. CNS - parestezije, somnolenca parestezije, somnolenca
. Antiepileptično delovanje (Acidoza, povečan pretok krvi)
Stranski (neugodni) učinki inhibitorjev KA
.Pri cirozi - dezorientacija ( povečan prehod NH iz ledvic v sistemsko cirkulacijo)
Moten privzem joda v ščitnico (terapija in diagnostika z izotopi joda) in
Teratogenost Teratogenost
. Alergija Alergija

Farmakokinetika Farmakokinetika
. Dobra enteralna absorpcija Dobra enteralna absorpcija
. Tubulna sekrecija, izloči se v 24 urah Tubulna sekrecija, izloči se v 24 urah
. Metabolizira se ne Metabolizira se ne



Uporaba Uporaba
. Terapija glavkoma Terapija glavkoma
. Naalkaljenje urina Naalkaljenje urina
. Terapija periodične paralize Terapija periodične paralize
. Terapija (prevencija) akutne višinske bolezni (zniža izplavljanje CO2)


Tiazidni diuretiki

Opredelitev in splošne značilnosti Opredelitev in splo.ne značilnosti
. Proizvod iskanja novih blokatorjev KA Proizvod iskanja novih blokatorjev KA
. Prvi "pravi" diuretiki (konkurenca živosrebrnim)

Kemijske lastnosti Kemijske lastnosti
. Benzendisulfonamidi (tvorba dodatnega obroča)
. Derivati benzotiadiazi-1, 1-dioksida

Mehanizem delovanja tiazidnih diuretikov
Inhibicija reabsorpcije Na v distalnem tubulu, v delu, ki je proksimalen glede na tistega, v katerem se izloča K
Vpliv na elektronevtralni kotransport Na in Cl i(simport Na in Cl). ).
Blokada KA (manj pomemben mehanizem) Blokada KA (manj pomemben mehanizem)
Učinki tiazidnih diuretikov
Diuretični – zmeren - upoštevati mesto delovanja delovanja
Znižanje AP - ni vezano zgolj na diuretični;
delovanje diazoksid - direktna vazodilatacija - delovanje na KKkanale; anale;
. indapamid - vazodilatacija pri subdiuretičnih dozah vazodilatacija
Pri diabetes insipidus znižajo volumen urina Pri diabetes insipidus zni.ajo vol. Znižajo izločanje Ca
Povečano izločanje K Povečano izločanje K+
Povečano izločanje Mg



Stranski (neugodni) učinki
.Hipokalemija (alkaloza) Hipokalemija (alkaloza)
.Dvig konc. urata v plazmi (zmanjšana sekrecija v proksimalnem tubulu) p
Hiperglikemija - vzroki: vzroki:
. sekrecija insulina (se kaže tudi pri diazoksidu) sekrecija insulina ( se ka.e tudi prglikogenoliza glikogenoliza
. glikogeneza glikogeneza
Dvig konc. holesterola v plazmi (tudi trigliceridov); pomen ni znan men
Poslabšanje jetrne (NH v CNS) in ledvične insuficience (padec GFR zaradi
vpliva na žilje) vpliv na .ilje)

Farmakokinetika Farmakokinetika
. Slaba oralna absorpcija (klorotiazid), drugi boljša - oralno dajanje oralno da
t 1/2 = 1,5 do 47 ur 1,5 do 47 ur
. Vezava na plazemske beljakovine (majhna filtracija)
Sekrecija v proksimalnem tubulu (probenecid) Sekrecija v proksimalnem tubulu (probenecid)
Uporaba U.
Edemi Edemi
. Hipertenzija Hipertenzija
. Diabetes insipidus Diabetes insipidus
. Hiperkalciurija (kamni) Hiperkalciurija (kamni)


Diuretiki Henlejeve pentlje
.
Diuretiki z najmočnejšim učinkom Diuretiki z najmočnej.im učinkom

Kemijske lastnosti Kemijske lastnosti
. Kemijsko heterogena skupina Kemijsko heterogena skupina
. Furosemid in bumetanid sta sulfonamida rosemid in bumetanid sta s
Etakrinska k. - ketonska skupina in C=C vez - reaktivnost do sulfhidrilnih
skupin (diuretični efekt ni vezan na te skupine) skupine)

Mehanizem delovanja Mehanizem delovanja
Zavora reabsorpcije NaCl v debelem segmentu Henlejeve pentlje (kotransport Na, K, 2Cl) , 2Cl-)
Furosemid in bumetanid - zaviralca KA - za klinični učinek to ni pomembno to ni pomembno
Učinki diuretikov Henlejeve pentlje
Hipokalemija
Povečano izločanje Ca in Mg
Vpliv na izločanje renina in PG - spremenjen renalni pretok krvi (znižan Q v meduli, zvišan Q v korteksu)
Vpliv na transport ionov v notranjem ušesu u.esu
Metabolična alkaloza (znižan ECF, povečana sekr. K in H)H+)
Dilatacija venul (pred nastopom diuretičnega delovanja - piretanid) piretanid)

Stranski učinki
Moteno ravnotežje tekočine in elektrolitov (znižan Ca, znižan Mg , alkaloza) Hiperurikemija (zmanjšano izločanja sečne kisline) I
Znižana toleranca za glukozo Zni.ana toleranca za glukozo
Možna teratogenost Mo.na teratogenost
Gluhost (redko) Cave: kombinacija z ototoksičnimi zdravili !!
Interakcije z drugimi zdravili (vezava na plazemske beljakovine) beljakovine)


Farmakokinetika Farmakokinetika
. Dobra enteralna absorpcija Dobra enteralna absorpcija
. Vezava na plazemske beljakovine Vezava na plazemske beljakovine
. Sekrecija v tubulih Sekrecija v tubulih
. Velik delež se izloča nespremenjen Velik dele. se izloča nespremenjen
.
Uporaba U.
Edemi Edemi
Akutni pljučni edem Akutni pljučni edem
Nefroza in kronična odpoved ledvic (visoke doze)e)
Hiperkalcemija Hiperkalcemija


Antagonisti aldosterona
.
Strukturna podobnost aldosteronu Strukturna podobnost aldosteronu

Mehanizem delovanja Mehanizem delovanja
. Kompetitivni antagonist aldosterona (na citoplazemske R – M-R)R)
. Višje koncentracije - inhibicija sinteze aldosterona aldosterona

Učinki Učinki
. Diureza Diureza
. Poveča razmerje Na/K v urinu v urinu

Stranski učinki
Hiperkalemija (cave: ledvična insuficienca!) insuficienca!)
. Ginekomastija Ginekomastija
. Androgeni učinki Androgeni učinki
. Manjši simptomi s strani GIT (peptični ulkus)
Zmanjšano izločanje sečne kisline izločanje sečne kisline
. Povzroča tumorje (poskusi na podgani) Povzroča tumorje (poskusi na podgani)

Farmakokinetika Farmakokinetika
. Zmerno dobra absorpcija Zmerno dobra absorpcija
. Vezava na plazemske beljakovine Vezava na plazemske beljakovine
. Metabolizem v jetrih (metaboliti aktivni) - kanrenon, kanrenoat
Salicilati - zavora tubularne sekrecije kanrenona, zmanjšanje učinkov spironolaktona učinkov spironolaktona
.
Uporaba Up
. Hipertenzija Hipertenzija
. Th. refraktarnega edema Th. refraktarnega edema
. Kombinacija z diuretiki, ki znižujejo konc. K Kombinacija z diuretiki, ki zni.ujejo konc. K+
Drugi diuretiki, ki ohranjajo kalij
.
Splošne značilnosti Splo.ne značilnosti
. Zmeren diuretičen učinek Zmeren diuretičen učinek
. Ohranjanje kalija (kadar je izločanje povečano) Ohranjanje kalija (kadar je izločanje povečano)
Mehanizem delovanja Mehanizem delovanja
Inhibicija elektrogenega transporta Na v zelo distalnih delih nefrona (vezava na
Na kanale - blokada) blokada)
. Zmanjšanje transmuralnega potenciala, ki je vis movens za sekrecijo K movens zAmilorid in triamteren - inhib. Na/H izmenjevalnega mehanizma v proksimalnem
tubulu in Na/K - ATPaze (v visokih koncentracijah). (v visokih koncentracijah).

Kemijske lastnosti Kemijske lastnosti
. Triamteren in amilorid sta organski bazi Triamteren in amilorid sta organski bazi
. Triamteren - pteridin - zavira dihidrofolat reduktazo reduktazo

Učinki Učinki
. Povečajo izločanje Na Povečajo izločanje Na+
. Pri povečanem izločanju K ga zmanjšajo ga zmanj.ajo

Stranski učinki
. Hiperkalemija Hiperkalemija
. Navzea, bruhanje Navzea, bruhanje
. Slabost (triamteren), glavobol (amilorid)
Megaloblastna anemija pri bolnikih s cirozo; triamteren - inhibicija dihidrofolatne
reduktaze
Zmanjšano zločanje sečne kisline izločanje sečne kisline
.
Farmakokinetika Farmakokinetika
. Približno 50 enteralna absorpcija (amilorid se absorbira slabše) absorbira s
Triamteren se veže na plazemske beljakovine, amilorid v manjši meri aSekrecija v proksimalnem tubulu Sekrecija v proksimalnem tubulu
. Amilorid se ne metabolizira, triamteren se pretvori v aktivne metabolite pretvori v aktivne metabolite
Uporaba U
Kombinacija s tiazidi Kombinacija s tiazidi
Previdnost pri kombinaciji z ACE inhibitorji - zmanjšanje sekrecije aldosterona sekrecije aldosterona

Metilksantini

. Kofein, teobromin, teofilin (najmočnejši) (najmočnej.i)
. Pomen - manjši manj.i
. Mehanizem delovanja: Mehanizem delovanja:
. ni samo hemodinamski ni samo hemodinamski
. direktno delovanje na tubularni transport direktno d
vpliv na adenozinske receptorje vpliv na adenozinske receptorje
.
Stranski učinki: Stranski učinki:
. Ravnotežje K ni moteno ni moteno
. Acidobazično ravnotežje ni prizadeto Acidobazično ravnote.je ni prizadeto

Perspektive razvoja novih diuretikov
.
Blokada adenozinskih A1 receptorjev - natriureza z malo stranskimi učinki Blokada akvaporinov (kanalov za vodo) Blokada akvaporinov (kanalov za vodo)

KOMPLIKACIJE DIURETIČNE TERAPIJE
.
Hitro zmanjšanje ECF - znaki hipovolemije znaki hipovolemije
Hiponatremija (redko) Hiponatremija (redko)
Alkaloza Alkaloza
Motnje v konc. K Motnje v konc. K+
Deplecija Mg ++
Motnje v konc. Ca +
Rezistenca za diuretike - zamenjava z močnejšimi -- rezistenca za diuretike
Henlejeve pentlje (to često povzročijo NSAID)
NSAID – znižan pretok krvi skozi ledvice – povišana konc. endogenih kislin - kislin ⇒ kompeticija za transport v tubularni steni z diuretiki. transport v tubularni steni z diuretiki.