TEŽKE KOVINE IN NJIHOVI ANTAGONISTI

Težke kovine delujejo preko povezave z eno ali več reaktivnimi skupinami (ligandi), ki so nujni za normalne fiziološke funkcije. V telesu reagirajo z ligandi, ki vsebujejo kisik, žveplo ali dušik. Posledično nastane kovinski kompleks (ali koordinacijska spojina), ki vsebuje koordinacijsko vez (oba elektrona prispeva ligand).
Antagonisti težkih kovin (kelatorji) tvorijo komplekse z njimi in s tem preprečijo vezavo kovinskih kationov na telesne ligande. Kelat je kompleks med kovino in spojino, ki vsebuje vsaj dva potencialna liganda. Nastane heterociklični obroč, ki je zelo stabilen kompleks. Učinkovitost kelatorja je odvisna od afinitete do težkih kovin, porazdelitve kelatorja v telesu in sposobnosti izločanja kovine iz telesa. Idealni kelator ima: visoko vodotopnost, odpornost na biotransformacijo, sposobnost dostopa do mest, kjer se shranjujejo kovine, nespremenljivo učinkovitost pri različnih pH, sposobnost izločanja kovin iz telesa in majhno afiniteto za Ca (da ne povzročijo hipokalcemije). Najpomembneje je, da imajo večjo afiniteto do kovin kot pa do endogenih ligandov!

• SVINEC
(osvinčen bencin, barve, hrana in pijača, pitna voda in svinčene cevi, baterije, industrija…)
Glavna pot absorpcije je preko GIT in dihal. GIT absorpcija se spreminja z leti (otroci 40, odrasli 10). Verjetno Pb in Ca tekmujeta za isti transportni mehanizem. Tudi pomanjkanje Fe poveča absorpcijo Pb. Absorpcija preko dihal pa je ~90.
Po absorpciji se ga 99 veže na Hb v eritrocitih. Ostalo se porazdeli v mehka tkiva (tubulni epitel ledvic in jetra, v kosti, zobe in lase). 95 telesnega bremena je v kosteh, a ne prispeva h toksičnosti. Le malo se ga odlaga v možganih. V rastočih kosteh opazimo depozite Pb kot obroče povečane gostote v epifiznem hrustancu in kasneje transverzalne svinčeve linije v diafizi.
Visok privzem fosfatov v telo spodbuja shranjevanje Pb v kosteh in s tem zniža koncentracijo v mehkih tkivih, pomanjkanje fosfatov pa mobilizira Pb iz kosti. Visok privzem Ca, brez povišanega fosfata, ima podoben učinek. Vitamin D pospešuje odlaganje Pb v kosti, če je na voljo zadosti fosfatov. Paratiroidni hormon pa sprošča Pb iz kosti.
Izloča se predvsem v urinu, pa tudi v mleku in potu. Odlaga se v laseh in nohtih. Prečka tudi placento. Razpolovna doba v krvi je 1-2 meseca, v kosteh pa 20-30 let. Odlaganje v kosti je prepočasno, da bi zaščitilo mehka tkiva pred toksičnimi učinki hitre akumulacije Pb.
Akutna zastrupitev: (relativno redka)
- Neprijeten in kovinski okus v ustih, žeja, slabost, abdominalne bolečine in bruhanje. Blato je lahko črne barve, lahko se pojavi zaprtje ali driska. Če se hitro absorbirajo velike količine Pb, lahko pride do šok sindroma (masivna izguba tekočin v GIT). Akutni simptomi CŽS so parestezije, bolečine in mišična oslabelost. Včasih se pojavi akutna hemolitična kriza, ki povzroči anemijo in hemoglobinurijo. Poškodba ledvic vodi v oligurijo in spremembe urina. V 1-2 dneh lahko nastopi smrt.
Kronična zastrupitev:
- GIT: Pb vpliva na gladko mišičje črevesa. Pojavijo se anoreksija, izčrpanost in glavobol. Pojavi se zaprtje ali driska in kovinski okus. Kasneje sta anoreksija in zaprtje bolj izražena. Razvije se huda abdominalna bolečina oz. kolika (paroksizmalni napadi). Mišice postanejo rigidne in trebušna stena občutljiva na dotik.
- Živčno-mišični učinki: mišična oslabelost, hitra utrudljivost, kasneje paraliza. Wrist-drop in foot-drop naj bi bila skoraj patognomonična. Ni senzorne prizadetosti.
- CŽS: encefalopatija (pogosteje pri otrocih)! Nerodnost, vrtoglavica, ataksija, padanje, glavobol, nespečnost, nemirnost, razdražljivost. Ekscitacija in zmedenost se razvijeta v delirij s konvulzijami ali letargijo in komo. Pojavi se bruhanje in tudi motnje vida. Možni so proliferativni meningitis, hud edem, pikčaste krvavitve, glioza ali fokalne nekroze. Smrtnost je 25, preživeli pa imajo v 40 nevrološke posledice.
Pri otrocih se pojavi mentalna zaostalost. Izguba motornih sposobnosti in govora, hiperkinetično in agresivno vedenje, konvulzivne motnje, izguba senzorne percepcije pa hudo okvari učenje – motnje učenja, nižji IQ in vedenjske abnormalnosti.
- KRI: inhibicija encima pirimidin-5-nukleotidaza povzroči agregacijo RNA v eritrocitih in bazofilne vključke.
Hipokromna mikrocitna anemija zaradi zmanjšane življenjske dobe eritrocitov in inhibicije sinteze hema. Pb inhibira δ-ALA dehidratazo in ferokelatazo. Kopičijo se protoporfirin, Fe, δ-ALA, koproporfirin… Poveča se aktivnost δ-ALA sintaze.
- LEDVICE: reverzibilna poškodba tubulov in ireverzibilni intersticijski nefritis. Pojavijo se proteinurija, hematurija, cilindri v urinu, hiperurikemija in putika…
- OSTALO: pepelnata barva obraza, blede ustnice, prezgodnje staranje s sključeno držo, slabim mišičnim tonusom in hujšanjem, svinčeve linije ob robu dlesni. Pb moti metabolizem vit.D, zmanjša se število semenčic in verjetno je povezan z ledvičnim adenokarcinomom.
Diagnoza: koncentracija Pb v krvi in protoporfirina v eritrocitih. Povišane so tudi konc. δ-ALA in koproporfirina v urinu in Zn-protoporfirina v eritrocitih.
Zdravljenje:
- preprečevanje izpostavljenosti
- diazepam (krči)
- vzdrževanje vodnega in elektrolitskega ravnotežja
- manitol in deksametazon (možganski edem)
- kelati (simptomatski bolniki ali pri Pb>60μg/dl)
 CaNa2EDTA (i.m. ali i.v.) – kompleks s Pb je lahko nefrotoksičen!
 Dimerkaprol (i.m.)
(kombinacija CaNa2EDTA in Dimerkaprola je bolj učinkovita kot vsak kelator posamezno!)
 D-Penicilamin (oralno)
 Sukcimer (oralno) - za otroke!

• ŽIVO SREBRO
(včasih v zdravilih (diuretiki, laksativi, antibiotiki, antiseptiki, kožna mazila), danes v belilih, električnih napravah, barvah, termometrih, zobnih plombah, fungicidih in germicidih, zraku, pitni vodi in ribah…)
Ločimo 3 kemijske oblike: elementarni Hg (hlapi), soli Hg in organsko živo srebro. Hg tvori kovalentne vezi z žveplom (sulfhidrilne skupine!). Že v majhnih konc. lahko inaktivira sulhidrilne encime in tako moti celični metabolizem in funkcijo celic. Poveže pa se lahko tudi z drugimi ligandi (fosforilne, karboksilne, amidne in aminske skupine).
Elementarni Hg se zelo slabo absorbira iz prebavil, vdihan pa se popolnoma absorbira v pljučih in se nato s katalazo oksidira v divalenten kation v eritrocitih. Ker pa hlapi Hg dosti bolje prestopajo membrane kot divalentni Hg, ga veliko preide v možgane, še preden se oksidira.
Inorganske soli (Hg2+) zaužijemo, absorpcija je 10-15 in velik delež ostane vezan na sluznico GIT in črevesno vsebino. Po telesu se porazdelijo zelo neenakomerno – največ v ledvicah. Težko prehajajo KMB in placento. Izločanje v urinu in blatu.
Organske Hg spojine se bolje absorbirajo v prebavilih (~90), saj so bolj lipidotopne in manj korozivne. Prehajajo KMB in placento. Metil-Hg se veže s cisteinom in tvori strukturo podobno metioninu in ta kompleks se nato privzame v kapilarne endotelne celice. Velik delež se koncentrira v eritrocitih in laseh. Izloča se večinoma v blatu kot konjugat z glutationom.
Toksičnost:
• Elementarni Hg:
- Akutno: oslabelost, mrazenje, kovinski okus, slabost, bruhanje, driska, dispneja, kašelj, občutek stiskanja v prsih. Lahko preide v intersticijski pnevmonitis s hudo prizadetostjo pljučne funkcije ali celo v ireverzibilno pljučno fibrozo.
- Kronično: nevrološki učinki! – astenični vegetativni sindrom (simptomi živčne oslabelosti + golša, ↑privzem radiojodina v ščitnico, tahikardija, labilen pulz, gingivitis, dermografija in ↑Hg v urinu). Kasneje se pojavijo tremor in psihološke spremembe (depresija, razdražljivost, nespečnost, ↓samozavest, čustvena nestabilnost, pozabljivost, zmedenost, nepotrpežljivost in vazomotorne motnje). Pogosto se pojavi ↑slinjenje in gingivitis. Dolgoročno se razvije tudi ledvična disfunkcija.
• Inorganske soli:
- pepelnato sive sluznice ust, farinksa in črevesa, huda bolečina in bruhanje, huda hematohezija (lokalni korozivni učinek). Lahko celo hipovolemični šok in smrt.
- kovinski okus, draženje dlesni, smrdljiv zadah in majanje zob. Po kratkotrajni izpostavljenosti Hg se pojavi ledvična tubularna nekroza z oligurijo ali anurijo, po dolgotrajni izpostavljenosti pa prevladuje glomerulna poškodba.
- akrodinija – eritem ekstremitet, prsnega koša in obraza s fotofobijo, potenjem, anoreksijo, tahikardijo in konstipacijo ali drisko.
• Organski Hg:
- nevrološki učinki! – motnje vida (skotomi in zoženo vidno polje), ataksija, parestezije, živčna oslabelost, izguba sluha, disartrija, mentalno poslabšanje, tremor, motnje gibanja, paraliza in smrt. Pri fetusu se lahko pojavi mentalna zaostalost in nevromuskularni deficiti.
Diagnoza: koncentracija Hg v krvi, v eritrocitih, v urinu in v laseh.
Zdravljenje:
Elementarni Hg: prekinitev izpostavitve Hg, spremljanje pljučnega statusa in kelati (Dimerkaprol in Penicilamin).
Inorganski Hg: spremljanje elektrolitnega ravnotežja in hematološkega statusa, spodbujanje bruhanja pri zavestnih zastrupljencih in če ni korozivnih poškodb, oglje in kelati (Dimerkaprol in Penicilamin).
Organski Hg: rezini (veže Hg v črevesu in se izloča z blatom) in kelati (Penicilamin v visokih dozah).

• ARZEN
(zemlja, voda in zrak, oglje, pesticidi in herbicidi (zato v hrani), krmilo za perutnino, kemoterapevtiki… )
Toksičnost: organski arzeni > As5+(arzenati) > As3+(arzeniti) > arzin (plin)
Arzenati (As5+) so odklopniki mitohondrijske oksidativne fosofrilacije – namesto fosfata se vstavijo v ATP, nastane nestabilni arzenatni ester, ki hitro hidrolizira (arzenoliza). Arzeniti (As3+) pa se vežejo s sulfhidrilnimi (-SH) skupinami in tako inhibirajo številne encime (piruvat dehidrogenaza je še posebej občutljiva).
GIT absorpcija As5+ in As3+ oblik je 80-90. Večinoma se kopiči v jetrih, ledvicah, srcu in pljučih, manj pa v mišicah in živčevju. Največje koncentracije pa so v laseh in nohtih (veliko -SH skupin). Odlaga se tudi v kosteh in zobeh. Lahko prestopa placento.
Biotransformacija: arzenat se z glutationom pretvori v arzenit, ki se metilira in izloči iz telesa (urin, blato, pot, mleko, lasje, koža in pljuča).
Učinki in toksičnost:
- KVS: Akutno - vazodilatacija in edemi, ↑prepustnost kapilar, transudacija in ↓vol. krvi. Pojavi se hipotenzija, kongestivna odpoved srca in disritmije. Kronično – periferna žilna bolezen (gangrena nog), hipotenzija in poškodba miokarda.
- GIT: Akutno – abdom. krči, driska, hud hemoragični enteritis in šok. Kronično – hiperemija sluznice, kapilarna transudacija plazme tvori bule pod slunico, ki počijo in poškodujejo mukozo, plazma se izlije v črevo in koagulira. To vodi v ↑peristaltiko in vodno drisko, kmalu blato postane krvavo. Poškodba zg.git povzroči hematemezo in stomatitis.
- LEDVICE: poškodba glomerulov in proteinurija, tubulna nekroza in degeneracija, oligurija, proteinurija, hematurija in cilindri v urinu.
- KOŽA: Kronično – hiperpigmentacija, palmarna-plantarna hiperkeratoza, kožna vazodilatacija, kožni rak.
- ŽIVCI: Akutno – encefalopatija, periferna nevropatija, disestezija, mišična oslabelost, oslabelost refleksov in atrofija mišic.
- KRI: anemija, levkopenija, eozinofilija, anizocitoza, ↑prekrvljenost kostnega mozga.
- JETRA: steatoza, centralna nekroza in ciroza, periholangitis in žolčni trombi.
- RAK: rak kože, pljuč, mehurja, ledvic in jeter.
Akutna zastrupitev:
GIT motnje, žareče ustnice, konstrikcija grla, težko požiranje. Nato huda želodčna bolečina, bruhanje in huda driska. Oligurija s proteinurijo in hematurijo, nato anurija. Krči skeletnih mišic in huda žeja. Lahko se pojavijo simptomi šoka, hipoksične konvulzije, koma in smrt.
Kronična zastrupitev:
Oslabelost in bolečine v mišicah, pigmentacija kože, hiperkeratoza in edem. Česnov vonj zadaha in potu, ↑slinjenje in potenje, stomatitis, srbenje, boleče žrelo, izcedek iz nosu, solzenje, pekoč občutek ali mravljinci v ekstremitetah, dermatitis, vitiligo in alopecija. Lahko se pojavijo oslabelost, anoreksija, slabost in bruhanje, driska ali konstipacija. Dermatitis in keratoza dlani in podplatov, bele prečne črte na nohtih in luščenje kože. Povečanje jeter, obstrukcija žolčnih vodov in zlatenica, ciroza in ledvična disfunkcija. Encefalopatija, periferni nevritis (senzorna in motorna paraliza ekstremitet) in huda poškodba kostnega mozga.
Zdravljenje:
Nadomestitev tekočin in vzdrževanje krvnega tlaka, kelati (Dimerkaprol, oglje, Penicilamin).

ANTAGONISTI TEŽKIH KOVIN
• EDTA: Na2EDTA povzroča hipokalcemično tetanijo, zato uporabljamo CaNa2EDTA za zdravljenje zastrupitev s kovinami, ki imajo večjo afiniteto za kelator kot jo ima Ca2+. Tvori kelate z dvo- in trivalentnimi kovinami v telesu. Glavna terapevtska uporaba je pri zdravljenju zastrupitve s svincem. Aplikacija je i.v. ali i.m.(skupaj z lokalnim anestetikom). Da zmanjšamo nefrotoksičnost, je potrebno vzdrževati zadostno produkcijo urina.
Pb izpodrine Ca s EDTA. Mg se na zdravilo ne odziva, verjetno ker je premočno vezan s telesnimi ligandi ali pa je nakopičen v telesnih predelih, kamor EDTA ne vstopi. EDTA ne vstopa v celice v precejšnji meri in volumen porazdelitve je približno enak volumnu ECT. Kosti so glavni vir Pb, ki se kelira in po zdravljenju se Pb prerazporedi iz mehkih tkiv v kosti.
Po i.v. aplikaciji se razporedi predvsem v ECT, v likvor vstopi le 5, razpolovni čas v plazmi je 60 minut, večinoma se nerazgrajen izloča v urinu (95 v 24h), zato moramo vzdrževati zadostno ledvično funkcijo.
Toksičnost: hitra i.v. aplikacija Na2EDTA (za razliko od CaNa2EDTA) povzroča hipokalcemično tetanijo. Ponavljajoče visoke doze CaNa2EDTA povzročajo vakuolizacijo proksimalnih tubulov, izgubo ščetkastega obrobka in degeneracijo proksimalnih tubulnih celic. Verjetno to nastopi zaradi velike količine keliranih kovin, ki potujejo skozi tubule v relativno kratkem času, lahko pride do disociacije kelatov ali pa zdravilo interagira z endogenimi kovinami v proksimalnih tubulih. Ostali stranski učinki so utrujenost, huda žeja, mrazenje in vročina, mialgija, glavobol, anoreksija, slabost in bruhanje. Tudi kihanje, solzenje, glikozurija, anemija, dermatitis, padec krvnega tlaka, inverzija T vala na EKG…
• CaNa3DTPA
• DIMERKAPROL: vsebuje 3 -SH skupine, kamor se vežejo kovine (Hg, zlato, arzen) in tvorijo stabilne komplekse. Vez med SH in kovino pa je labilna v kislem urinu, kar lahko povzroči nefrotoksičnost. Najbolj je učinkovit, če ga damo čimprej po zastrupitvi, saj bolj učinkovito prepreči inhibicijo sulfhidrilnih encimov, kot pa njihovo regeneracijo. Uporabljamo ga pri zastrupitvah z Hg, arzenom in zlatom, v kombinaciji s CaNa2EDTA pa tudi pri zastrupitvi s Pb. Aplikacija je i.m., ima kratko razpolovno dobo, metabolizira in izloči se v 4h.
Toksičnost: dvig krvnega tlaka in tahikardija, slabost in bruhanje, glavobol, žareč občutek v ustnicah, ustih in žrelu, občutek konstrikcije ali bolečine v žrelu, prsnem košu ali rokah, konjuktivitis, blefarospazem, solzenje, izcedek iz nosu, slinjenje, mravljinčenje v rokah, žareč občutek v penisu, potenje, abdominalne bolečine, anksioznost in nemirnost. S tvorbo alkalnega urina zaščitimo ledvice med zdravljenjem. Lahko se pojavi tudi nevtropenija in hemolitična anemija pri bolnikih s pomanjkanjem Glc-6-P-DH. Je kontraindiciran pri jetrni insuficienci, razen če ni ta povzročena z arzenom.
• SUKCIMER: povzroči diurezo Pb, a posledičnim padcem koncentracije v krvi. Sukcimer-Pb kompleks se izloča tudi z žolčem. Aplikacija je oralna. Je učinkovit kelator za Pb, Hg, As, kadmij… Pomembno je, da ne mobilizira pretirano esencialnih kovin, kot so Zn, Cu in Fe. Toksičnost je nizka, saj nizka lipidotopnost minimizira njegov vstop v celice. Pojavijo se povišani nivoji jetrnih encimov, slabost, bruhanje, driska, izguba apetita in izpuščaji. Trenutno se uporablja le za zdravljenje zastrupitve s Pb pri otrocih.
• PENICILAMIN: je učinkovit kelator za Pb, Cu, Hg in Zn. Dobro se absorbira iz prebavnega trakta, a hrana, antacidi in Fe zmanjšajo njegovo absorpcijo. Večinoma se razgradi v jetrih, izloča se v urinu in blatu. Uporabljamo ga pri zastrupitvah s Pb, Hg in Cu, Wilsonovi bolezni, cistinuriji in revmatoidnem artritisu.
Toksičnost: lahko povzroči anafilaktične reakcije pri bolnikih, preobčutljivih na penicilin. Pri dolgotrajni uporabi povzroča urtikarijo, makularne ali papularne reakcije, pemfigoidne lezije, lupus eritematozus, dermatomiozitis, suho kožo in luščenje. Navzkrižna reaktivnost s penicilinom lahko povzroči urtikarijo z generaliziranim edemom, pruritusom in vročino. Lahko se pojavi levkopenija, aplastična anemija in agranulocitoza. Ledvična toksičnost se kaže kot proteinurija in hematurija, lahko pa preide v nefrotski sindrom z membranoznim GN, redkeje v Goodpasteurjev sindrom. Pojavijo se lahko še bronhoalveolitis z dispnejo, miastenija gravis, slabost, bruhanje, dispepsija, anoreksija, izguba okusa…
Kontraindikacije za zdravljenje so nosečnost, ledvična insuficienca ali predhodna, s penicilaminom povzročena, agranulocitoza ali aplastična anemija.
• TRIETIN: za Wilsonovo bolezen, če bolniki ne prenašajo Penicilamina.
• DEFEROKSAMIN: ima zelo visoko afiniteto za Fe in ga odstrani iz hemosiderina, feritina in transferina, ne pa iz Hb in citokromov. Uporabljamo ga parenteralno za zastrupitev s Fe. Lahko povzroča hipotenzijo, preobčutljivostne reakcije, disurijo, drisko, vročino, tahikardijo, katarakto, nevrotoksičnost, pljučni sindrom…






NEKOVINSKI STRUPI V OKOLJU
• SO2:
Nastaja pri izgorevanju fosilnih goriv, ki vsebujejo žveplo. Draži zg. dihala in tako stimulira sekrecijo mukusa in bronhokonstrikcijo. Po dolgotrajni izpostavitvi zadebeli mukusno plast v traheji, kar otežuje čiščenje. To se pojavi zaradi povečanega števila mukusnih celic v glavnih bronhih in perifernih poteh.
Odgovor na inhalacijo SO2 je bronhokonstrikcija (Psy) in tako povečan upor proti toku zraka. Astmatiki imajo povečano občutljivost na SO2 – bronhokostrikcija se pojavi pri nižjih dozah. V močno onesnaženih mestih so ugotovili povečano zbolevnost in umrljivost ter zmanjšano pljučno funkcijo.
Del SO2 v atmosferi se spremeni v žvepleno kislino, amonijev sulfat in ostale sulfate. Žveplena kislina tudi draži zg. dihala in povzroča še večjo bronhokonstrikcijo kot SO2.

• CO:
Nastaja pri nepopolnem zgorevanju organskih snovi. Je brez barve, vonja, okusa in ni dražeč.
Reakcija s Hb: tvori COHb, ki ne more prenašati kisika, saj se oba vežeta na hem. Afiniteta CO za Hb je 220x večja kot O2. Že 0,1 CO v zraku povzroči 50 karboksihemoglobinemijo. Zmanjša kapaciteto krvi za prenos kisika, hkrati pa deluje še inhibitorno na disociacijo Hb O2. CO pa se tudi direktno veže na citokrome v respiratornih encimih in mioglobinu.
Anemični ljudje so bolj občutljivi na zastrupitev s CO. Povišan metabolizem tudi poslabša simptome zastrupitve. Na visokih nadmorskih višinah, kjer je nizek delni pritisk O2, so tudi učinki hujši.
Toksičnost: značilna je hipoksija – COHb zniža oksiformno kapaciteto krvi, ne pa tudi pO2 v krvi, zato ni stimulacije dihanja. Poviša pa se srčna frekvenca, verjetno zaradi kompenzacije periferne vazodilatacije zaradi hipoksije. Zaradi tkivne hipoksije pride do laktatne acidoze. Simptomi korelirajo s koncentracijo COHb: blag glavobol, dilatacija kožnih žil → glavobol, oslabelost, omotica, moten vid, slabost in bruhanje, kolaps → hud glavobol, kolaps in sinkopa, ↑respiracija in pulz → sinkopa, ↑respiracija in pulz, koma z vmesnimi konvulzijami, Cheyne-Stokesovo dihanje → koma, konvulzije, depresija srca in dihanja, verjetno smrt → slab pulz in počasno dihanje, respiratorna odpoved in smrt. Pri akutni zastrupitvi se lahko pojavijo tudi simptomi, ki ne spominjajo na zastrupitev s COHb: kožne lezije, ↑potenje, povečanje jeter, krvavitve, pireksija, levkocitoza, albuminurija in glikozurija.
Patologija sprememb: najbolj so na pomanjkanje kisika občutljivi srce in možgani – ishemične spremembe srca in subendokardialni infarkt; hud glavobol naj bi nastal zaradi možganskega edema in ↑ICP zaradi ↑transudacije preko hipoksičnih kapilar. Dolga posthipoksična nezavest lahko vodi v poslabšanje mentalnih funkcij.
Diagnoza: specifične okoliščine, višnjevo-rdeča barva kože in sluznic, COHb v krvi. Smrt večinoma nastopi že pri 60 konc. COHb v krvi.
Zdravljenje: svež zrak, umetno dihanje, 100 kisik, (hiperbarični kisik), poprava hipotenzije in acidoze in spremljanje srčne funkcije. Najpomembnejše je povrnitev nevrološke funkcije in konc. COHb v krvi <10.
Toksičnost dolgotrajne izpostavitve nizkim dozam CO: metabolizem se spremeni iz aerobnega v anaeroben, lahko pride do razvoja ateroskleroze, vpliva tudi na obnašanje in budnost. Fetus ima lahko nevrološke posledice in hude poškodbe možgan. Razvije se policitemija, poveča se MV srca in tok krvi h kritičnim organom (kompenzacija hipoksije).




• CIANOVODIK (HCN):
(fumiganti)
Cianid ima zelo veliko afiniteto do železa v Fe3+ obliki. Reagira s trivalentnim železom citokrom oksidaze v mitohondrijih. S tem inhibira celično dihanje in povzroči laktatno acidozo in citotoksično hipoksijo. Ker je blokirana uporaba kisika, je venska kri skoraj tako rdeča kot arterijska in respiracija je stimulirana. Pride do prehodne faze CŽS stimulacije s hiperpnejo in glavobolom, nato pa se pojavijo hipoksične konvulzije in smrt zaradi ustavitve dihanja. Večina ljudi si po akutni zastrupitvi popolnoma opomore ali pa umrejo, le redko pride do nevroloških posledic (ekstrapiramidni simptomi, spremembe osebnosti, okvare spomina).
Diagnozo postavimo po vonju grenkih mandljev.
Zdravimo tako, da priskrbimo velike količine Fe3+, ki nato tekmuje s cianidom za vezavo. Učinkovit mehanizem je dodajanje snovi, kot je nitrit, ki oksidirajo Hb v metHb (amil nitrit, Na-nitrit). MetHb tekmuje s citokrom oksidazo za cianidni ion. Tvori se cianmetHb in funkcija citokrom oksidaze se povrne. Tudi 4-dimetilaminofenol oksidira Hb v metHb. Spojine kobalta imajo visoko afiniteto za cianid (Co2EDTA). Uporabimo lahko tudi hidroksokoblamin, ki s cianidom tvori cianokobalamin (vit.B12).
Glavni mehanizem za odstranjevanje cianida iz telesa je encimska konverzija z mitohondrijskim encimom transsulferaza v tiocianat (SCN-) ki je relativno netoksičen in se izloča v urinu. Da pospešimo detoksifikacijo, dodajamo Na-tiosulfat.
Sam kisik ima le majhen protektiven učinek pri zastrupitvi, a dramatično potencira protektivne učinke tiosulfata ali nitrita in tiosulfata.

• OGLJIKOVODIKI:
Alifatski ogljikovodiki: dolgoverižni povzročajo depresijo CŽS, omotico in nekoordinacijo. Povzročajo polinevropatijo, saj se pretvarjajo v metabolit, ki se veže na AK nevrofilamentov, povzroča njihovo agregacijo in nabrekanje aksonov. Klinično se kaže kot simetrična senzorna disfunkcija distalnih delov ekstremitet, ki napreduje v mišično oslabelost in izgubo globokih senzornih refleksov.
Halogenirani ogljikovodiki: so depresorji CŽS.
CCl4 – kratkotrajna izpostavitev plinu povzroča draženje oči, nosu in žrela, slabost in bruhanje, omotico in glavobol. Daljša izpostavitev lahko vodi v stupor, konvulzije, komo ali smrt zaradi depresije CŽS. Lahko pride do nenadne smrti zaradi ventrikularne fibrilacije ali depresije medularnih centrov. Zapozneli toksični učinki CCl4 vključujejo slabost, bruhanje, abdominalne bolečine, drisko in hematemezo, deluje pa tudi hepatotoksično in nefrotoksično. Poškodbo jeter večinoma povzroča reaktivni metabolit, triklorometilni prosti radikal •CCl3 ali pa triklorometilperoksi prosti radikal CCl3COO•. Te reakcije potekajo preko cytP450 encimov v jetrih. Ti radikali nato reagirajo s celičnimi lipidi in proteini, kar vodi v propad membranske strukture in funkcije ter v celično smrt.
Zdravljenje zahteva svež zrak, črevesno dekontaminacijo (oglje) in preprečevanje hipoksije. Ne smemo uporabljati simpatikomimetikov!
Kloroform, diklorometan, trikloroetilen… - depresirajo CŽS in senzitizirajo srce na delovanje kateholaminov, kar lahko povzroči aritmije. So tudi hepato in nefrotoksični.
Klorirani ogljikovodiki uničujejo ozonsko plast in s tem povečajo verjetnost nastanka kožnega raka zaradi UV sevanja.
Aromatski ogljikovodiki: benzen – kratkotrajna izpostavljenost povzroča omotico, šibkost, evforijo, glavobol, slabost, bruhanje, stiskanje v prsih in opotekanje. To lahko napreduje v zamegljen vid, tremor, plitko in hitro dihanje, ventrikularne motnje, paralizo in nezavest. Dolgotrajna izpostavljenost pa glavobol, izgubo apetita, zaspanost, živčnost in bledico, glavna manifestacija pa je aplastična anemija. Obstaja povezava med izpostavljenostjo benzenu in levkemijo. Toksični učinek na kostni mozeg je verjetno posledica kovalentne vezave reaktivnih intermediatov na proteine in DNA.

• METANOL:
Absorpcija in distribucija sta metanola in etanola sta podobni. Metanol se metabolizira z istimi encimi kot etanol, alkoholno dehidrogenazo in aldehidno dehidrogenazo, v toksične metabolite formaldehid in format. Oksidacija poteka neodvisno od njegove koncentracije v krvi, a je njena hitrost le 1/7 hitrosti oksidacije etanola in popolna razgradnja ter izločenje metanola potrebuje približno 1 teden.
Metanol povzroča manj pijanosti oz. omamljenosti kot etanol. Simptomi se pojavijo po 8-36h. Glavobol, vrtoglavica, bruhanje, huda abdominalna bolečina, bolečina v hrbtu, dispneja, motorična nemirnost, mrzle in vlažne ekstremitete, moten vid, hiperemija papile optičnega živca. Krvni tlak je normalen, pulz je lahko upočasnjen.
Pojavi se metabolna acidoza (kopičenje formata), zmerna ketonemija in acetonurija. Kussmaulovo dihanje ni prisotno zaradi depresije dihalnega centra. Hitro lahko nastopi koma. Dihanje je počasno, plitko, bolnik lovi sapo. Smrt običajno nastopi zaradi respiratorne odpovedi.
Pankreatična nekroza je vzrok hude abdominalne bolečine. Motnje vida se pojavijo kmalu po začetku acidoze, značilne so razširjene in neodzivne zenice ter zamegljen vid. Mrežnica je kongestirana in edematozna, meje papile vidnega živca so zabrisane. Končni rezultat je bilateralna slepota, ki je običajno trajna.
Resnost simptomov je proporcionalna acidozi in zato je popravitev acidoze glavno načelo zdravljenja. Inhibicija metabolizma metanola zniža koncentracije formaldehida in formata v krvi in s tem zniža toksičnost. To dosežemo z etanolom, ki deluje kot kompetitivni substrat in ima 100x višjo afiniteto do teh encimov. Takoj po dodatku metanola začnemo s hemodializo, ki odstrani metanol in popravi acidozo, če je ta odporna na dodatek bikarbonata. Antidot 4-metilpirazol je inhibitor alkoholne dehidrogenaze. Folat in Levkovorin pospešita metabolizem formata.






















PESTICIDI
(insekticidi + rodenticidi + fungicidi + herbicidi + fumiganti)

• INSEKTICIDI
Organoklorni insekticidi: klorinirani derivati etana (DDT, metoksiklor), ciklodieni (klordan, aldrin, dieldrin, heptaklor, endrin) in ostali ogljikovodiki (lindan, toksafen, mirex, klordecon).
DDT – je zelo lipidotopen in se po absorpciji kopiči v maščevju, prehaja tudi v možgane in preko placente. Se zelo počasi razgrajuje (cytP450) in izloča iz telesa. Toksičnost – stimulacija CŽS, parestezije jezika, ustnic in obraza, zaskrbljenost, preobčutljivost na dražljaje, razdražljivost, omotičnost, tremor in konvulzije. DDT verjetno spremeni transport Na in K preko membrane aksonov, kar poveča negativni afterpotencial, podaljša AP, povzroči repetitivno proženje po enem stimulu in spontane AP. Senzitizira miokard na kateholamine in tako lahko povzroči ventrikularno fibrilacijo. Nizke doze DDT inducirajo cytP450 encime, kar spremeni metabolizem različnih zdravil, ksenobiotikov in steroidnih hormonov. Verjetno je tudi kancerogen – levkemija, rak pljuč in možgan.
Metoksiklor – je manj toksičen kot DDT, ni karcinogen in se ne zadržuje v telesu tako dolgo kot DDT, saj se hitreje metabolizira. Ima pa estrogensko aktivnost in lahko povzroči povečano pojavljanje raka dojke in znižano število semenčic.
Klorinirani ciklodieni – stimulirajo CŽS. Delujejo kot antagonisti na ionotropnih receptorjih za GABA, kar zmanjša privzem Cl ionov in povzroči le delno repolarizacijo nevronov in stanje nekontrolirane ekscitacije. Povzročajo konvulzije, glavobol, slabost, bruhanje, omotico. Akutna zastrupitev je lahko smrtna. So zelo lipidotopni, se kopičijo v maščevju in inducirajo cytP450 encime. So najbolj karcinogeni med insekticidi – rak jeter.
Ostali – delujejo na presinaptične živčne končiče v CŽS in povečajo sproščanje nevrotransmiterjev. Stimulirajo CŽS, nekateri tudi inducirajo jetrne encime in so potencialno karcinogeni.
Organofosforni in karbamatni insekticidi:
Organofosfati (Paration, Malation…) ireverzibilno inhibirajo encim acetilholin-esteraza (AChE). Tekmujejo z Ach za aktivno mesto encima, pri čemer encim izgubi katalitsko aktivnost. Razpolovni čas hidrolize takega kompleksa je 60h. Povzročijo povečano Ach aktivnost na nikotinskih in muskarinskih receptorjih in v CŽS. So slabo vodotopni in se dobro absorbirajo skozi kožo. Povzročajo stimulacijo ali paralizo prenosa živčnih impulzov. Pojavijo se abdominalni krči, slabost, bruhanje, driska, znojenje in slinjenje, solzenje, mioza, sekrecija bronhialnih žlez, nezavest, fascikulacije mišic in kasnejša paraliza, prenehanje dihanja… začetni tahikardiji večinoma sledi bradikardija. Sistemski učinki se pojavijo že po nekaj minutah izpostavitve plinom. Vsi zastrupljenci so življenjsko ogroženi.
Za izničenje muskarinskih učinkov uporabimo terciarne (ne kvartarne!) amine – predvsem atropin. Za regeneracijo encima pa dodamo pralidoksim.
Karbamati (carbaryl, aldicarb…) povzročajo zmanjšanje holinesterazne aktivnosti. Ta zastrupitev ni tako nevarna, saj se vežejo reverzibilno na aktivno mesto encima. Povzročajo pa podobne težave kot organofosfati zaradi muskarinske (bradikardija, slinjenje…) in nikotinske stimulacije (mišična oslabelost, krči…), toda s krajšim delovanjem. Zdravljenje poteka le z atropinom. Težave se same rešijo v roku nekaj ur.

Piretrini in Piretroidi: delujejo na živčne membrane in omogočajo podaljšano odprtje Na kanalov in Na tok, kar poveča in podaljša depolarizacijski afterpotencial, ki doseže potencial praga in ustvari številna proženja AP. So bolj toksični za insekte kot za sesalce. V sesalcih se hitro metabolizirajo. Povzročajo številne preobčutljivostne reakcije – kontaktni dermatitis, respiratorna alergija.

• HERBICIDI:
Klorofenoksilne spojine: zastrupitve so redke, aktivno se izločajo v urinu, razpolovni čas je 1dan. Povzročajo kontaktni dermatitis in hude oblike dermatitisa (klorakne). TCDD tudi inducira določene jetrne cytP450 encime in je močan teratogen in verjetno karcinogen. Pri ljudeh se pojavijo klorakne, porfirija, hiperholesterolemija in psihiatrične motnje.
Dinitrofenoli: so odklopniki oksidativne fosforilacije v mitohondrijih. Poviša se hitrost metabolizma in telesna temperatura se dvigne. Akutna toksičnost povzroča slabost, nemirnost, zardevanje, potenje, hitro dihanje, tahikardijo, vročino, cianozo, kolaps in komo. V 24-48h lahko nastopi smrt. Lahko pride tudi do smrtne hipertermije. Zdravimo s hladnimi kopelmi, dodajanjem kisika in popravilom tekočinskega in elektrolitskega ravnotežja. Ne smemo uporabljati salicilatov!
Bipiridilne spojine: Parakvat – gastrointestinalne motnje, poškodba pljuč, jeter in ledvic, miokarditis… V pljučih tvori proste radikale, ki povzročijo lipidno peroksidacijo membran. Zdravimo z želodčno lavažo in odvajali, preprečimo nadaljno absorpcijo in odstranimo absorbiran parakvat s hemodializo ali hemoperfuzijo.
Fosfonometilne AK: slabost, bruhanje, driska, abdominalne bolečine, ulceracija sluznice črevesa in krvavitve, hipotenzija, pljučna disfunkcija, motnje kislinsko-baznega ravnotežja, poškodba jeter in ledvic. Huda zastrupitev se kaže s pljučno disfunkcijo, ledvično odpovedjo, hipotenzijo in šokom, srčnim zastojem, napadi, komo in smrtjo.