1. FIZIOLOŠKE OSNOVE
1.1 LEDVICE

Ledvice so med najpomembnejšimi organi za vzdrževanje homeostaze v človeškem telesu. Poleg izločanja nepotrebnih snovi (urea, sečna kislina, kreatinin, ksenobiotiki, idr.), tvorbe nekaterih hormonov (npr. eritropoetina), vloge pri vzdrževanju pH ravnotežja ter nekaterih drugih metaboličnih funkcij (glukoneogeneza, tvorba nekaterih aminokislin, idr.), je njihova najpomembnejša funkcija vzdrževanje konstantne koncentracije elektrolitov in posledično volumna ekstacelularne tekočine.

1.1.1 NEFRON
Vsaka ledvica je zgrajena iz okoli 1.3 milijona nefronov, ki predstavljajo njeno osnovno funkcionalno enoto. Vsak nefron je sestavljen iz glomerula, Bowmanove kapsule, proksimalnega zvitega tubula, dolge Henleyeve zanke, distalnega zvitega tubula in zbiralca. Vsak izmed teh delov ima specifično funkcijo. Glomerul gradijo številne kapilare, ki nastanejo z razvejitvijo aferentne arteriole, in se nato ponovno združijo v eferentno arteriolo. Kapilarno mrežje se ugreza globoko v začetni del ledvičnega tubula – Bowmanovo kapsulo. To je mesto, kjer poteka filtracija krvi in nastaja primarni seč, ki je po sestavi enak plazmi, vendar ne vsebuje beljakovin. Vzdolž celotne dolžine tubula nato poteka reabsorbcija večjega dela filtrata, nekatere snovi pa se še naknadno secernirajo skozi tubulno steno. Kar ostane v zbirnih vodih, se izloči kot seč.

1.1.2 JUKSTAGLOMERULNI APARAT
Jukstaglomerulni aparat je struktura v ledvici, in sicer na mestu stičišča distalnega zvitega tubula ter aferentne in eferentne arteriole istega nefrona tik ob Bowmanovi kapsuli. Te tri strukture obdajajo mezangijske celice, ki so dveh tipov: agranularne in granularne (mioepitelijske). Slednje so locirane v steni aferentne arteriole, v njih se tvori proteolitični encim renin, ki ga celica kopiči v citoplazmatskih veziklih.
JGA leži na mestu, ki je idealno za sprejemanje signalov o arterijskem tlaku skozi ledvico in hkrati o sestavi urina v distalnem tubulu. Te podatke zbirajo specializirane celice distalnega tubula, imenovane macula densa.

1.2 SISTEM RENIN – ANGIOTENZIN

Vloga sistema renin – angiotenzin je sinergistično delovanje s simpatičnim živčevjem, ki da efekt vazokonstrikcije, in stimulacija sekrecijo aldosterona. S svojimi vplivi zavzema sistem centralno vlogo o regulaciji količine natrija v telesu in zato posledično uravnava tako volumen ekstracelularne tekočine kot tonus žilja.

1.2.1 RENIN
Je proteolitični encim, ki je lociran pretežno v že prej omenjeih celicah JGA, poleg tega pa se nahaja še v drugih telesnih tkivih (možgani, srce, nadledvična žleza). Iz citoplazmatskih veziklov se ob določenem stimulusu lahko sprosti v krvni obtok.

Stimulatorji sproščanja renina v kri so:
- padec koncentracije natrija v urinu distalnega tubula;
- padec perfuzijskega tlaka skozi ledvico ali akutno zmanjšanje efektivnega volumna plazme;
- stimulusi iz simpatičnih živčnih končičev v ledvicah in plazemski adrenalin;
- β-adrenergični agonisti in prostaciklini.

Kot v večini fizioloških sistemov obstaja tudi pri regulaciji izločanja renina negativna povratna zveza. Inhibitorji izločanja so:
- angiotenzin II
- aldosteron
- atrijski natriuretični hormon.
Prva dva inhibitorja nastajata kot rezultat delovanja renina.

Osnovna funkcija renina je proteolitični razcep angiotenzinogena, plazemske beljakovine, ki nastaja v jetrih. Produkt reakcije je angiotenzin I, 10 aminokislin dolg peptid, ki nima nobene praktično pomembne vloge v organizmu, pač pa se v naslednji stopnji pretvori v angiotenzin II. Reakcijo pretvorbe katalizira encim ACE (angiotensin- converting enzyme).

ACE je peptidaza, vezana na membrano endotelijskih celic. Natančneje je karboksipeptidaza oziroma peptidil dipeptidaza, ki odcepi dve aminokislini s C konca angiotenzina I, da nastane oktapeptid angiotenzin II. Njeno aktivno mesto vsebuje cinkov atom. Poleg tega lahko ACE inaktivira bradikinin in še nekatere vazodilatorne peptide, kar je pomembno pri razumevanju farmakoloških učinkov ACE inhibitorjev.
Največ je najdemo v pljučnem tkivu, zaradi njegovega razvejanega kapilarnega mrežja, nahaja pa se tudi v drugih dobro prekrvavljenih tkivih, kot so srce, možgani, skeletna mišičnina in ledvice, kjer ni omejena na endotelijske celice.

Angiotenzin II se naprej metabolizira v jetrih in ledvicah. Aminopeptidazi A in N z N-konca oktapeptida zaporedoma odstranita po eno aminokislino in tako nastaneta angiotenzin III in IV. Prvi, angiotenzin III, stimulira sekrecijo aldosterona in preko delovanja na CŽS povzroča občutek žeje. Angiotenzin IV naj bi stimuliral sproščanje inhibitorja plazminogenskega aktivatorja I iz endotelija, vendar ta funkcija še ni povsem pojasnjena.

1.2.2 ANGIOTENZIN II
Ta oktapeptid deluje preko svojega membransko vezanega receptorja AT1, ki je sklopljen z G-proteinom. Fiziološki učinki njegovega delovanja se kažejo v večih organskih sistemih:

1. kardiovaskularni sistem:
Angiotenzin II je najmočnejši vazokonstriktor v telesu, ki deluje direktno na
arteriole in tako povzroči dvig krvnega tlaka. Ni še pojasnjeno, ali se preko
tega mehanizma tudi v fizioloških razmerah uravnava krvni tlak.
Stimulira tudi celično rast v steni levega ventrikla in arterij.

2. CŽS:
Vpliva na kardiovaskularni center in stimulira izločanje noradrenalina iz
simpatičnih živčnih končičev, kar ojača direktni učinek angiotenzina II na
arteriole; poleg vazokonstrikcije se poveča tudi kontraktilnost srca.
V hipotalamusu aktivira mehanizem nastanka občutka žeje in poveča
apetit za so

3. LEDVICE:
Preko vazokonstrikcije vpliva na ledvični krvni obtok in tako zmanjša hitrost
glomerulne filtracije. Poveča tudi hitrost reabsorbcije natrija v
proksimalnem tubulu.

4. SKORJA NADLEDVIČNICE:
Angiotenzin II stimulira sproščanje aldosterona, mineralokortikoida iz zone
glomerulose.

1.2.3 ALDOSTERON
Aldosteron je najpomembnejši mineralokortikoid, ki ga izloča skorja nadledvičnice. Je steroidni hormon, njegova biosinteza poteka iz holesterola. Dnevna proizvodnja v telesu je 80-240 g/dan, njegova plazemska koncentracija pa je 0.1-0.15 µg/l. Poveča izločanje kalija in reabsorbcijo natrija v distalnem tubulu. Zadrževanje natrija v telesu posledično povzroči zadrževanje vode, kar v končni fazi poveča volumen ekstracelularne tekočine.

Stimulusi za sproščanje aldosterona so:
- zmanjšan volumen krvi;
- hiponatriemija;
- hiperkaliemija;
- angiotenzin II in ACTH.

Njegovo izločanje inhibira atrijski natriuretični peptid, ki se sprošča v kri ob povečanju volumna ekstracelularne tekočine.
Učinki aldosterona se pojavijo v 30 min do 1ure po sproščanju, maksimum pa dosežejo v nekaj urah, kar je posledica njegove lipofilne strukture.
1.2.4 ANTIDIURETSKI HORMON (VAZOPRESIN)
ADH je peptidni hormon, ki se izloča zadnjega režnja hipofize. Deluje preko V2 receptorjev v zbiralcih ledvic, tako da poveča njihovo prepustnost za vodo, saj povzroči vgrajevanje večjega števila akvaporinov – kanalčkov za vodo – v apikalno membrano tubulnih celic. V višjih koncentracijah deluje na V1 receptorje in tako povzroča sistemsko vazokonstrikcijo.

Stimulusi za izločanje ADH:
- povečana osmolarnost plazme, ki jo zaznajo osmoreceptorji v hipotalamusu
- znižan volumen krvi, ki ga zaznajo receptorji v desnem atriju
- angiotenzin II

ADH skupaj z aldosteronom vpliva na povečanje občutka žeje.


2. ACE INHIBITORJI

2.1. MEHANIZEM DELOVANJA

ACE inhibitorji inhibirajo angiotenzin-pretvarjajoči encim (Angiotensin-Converting Enzyme). Številni majhni peptidi so bili odkriti kot šibki inhibitorji ACE, vendar niso bili primerni za zdravila zaradi nizke moči delovanja in slabe oralne absorpcije. Večina ACE inhibitorjev (npr. captopril) pa je zgrajenih tako, da združujejo sterične lastnosti teh majhnih peptidov v nepeptidni molekuli, ki vsebuje tako postavljeno sulfhidrilno skupino, da se ta veže na cinkov atom v aktivnem mestu ACE in s tem prepreči vezavo na terminalni leucina na angiotenzinu I.
S prekinitvijo sistema renin-angiotenzin in preprečeno inaktivacijo bradikinina ta zdravila tako preko zmanjšanega perifernega upora zaradi dilatacije arteriol in ven znižujejo tlak v obtočilih.


2.2 PREDSTAVNIKI

2.2.1 CAPTOPRIL
Je prvi sintetizirani ACE inhibitor in je bil eden prvih primerov uspešnega sintentiziranja zdravil glede na kemijsko poznavanje tarčne molekule. Captopril je močan inhibitor učinkov angiotenzina po celem telesu. Povzroči le majhen padec arterijskega pritiska v normalnih živalih in ljudeh, ki nimajo povišanega arterijskega tlaka. Pri ljudeh s hipertenzijo pa povzroči precejšen padec tlaka, še posebej pri tistih, pri katerih je povečana sekrecija renina (npr. pri pacientih, ki jemljejo diuretike).

2.2.2 ENALAPRIL
Je prekurzorska oblika zdravila, ki se z deesterifikacijo pretvori v aktivno (inhibitorno) obliko enalaprilat. Njegovi učinki so podobni tistim captoprila. Sam enalaprilat je uporaben le za intravenozno uporabo, primarno pa se uporablja pri hipertenziji.

2.2.3 LISINOPRIL
Je lizinski derivat enalaprilata.

Novejši, dolgo delujoči ACE inhibitorji pa so še benazepril, fosinopril, moexipril, quinapril, perindopril, trandolapril in ramipril. Vsi so prekurzorji, v aktivne oblike pa so pretvorjeni s hidrolizo v jetrih. Razlikujejo se v trajanju učinkovanja, večino farmakoloških učinkov pa imajo skupnih.


2.3 FARMAKOKINETIKA IN DOZIRANJE

Captopril je hitro absorbiran, z biološko uporabnostjo približno 70 na tešče. Če je zdravilo vzeto s hrano, se njegova biološka uporabnost zniža za 30-40, vendar to ne vpliva na njegovo antihipertenzijsko delovanje. V glavnem je metaboliziran do disulfidnih konjugatov skupaj z drugimi sulfhidril-vsebujočimi molekulami. Manj kot polovico oralne doze captoprila se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Captopril je porazdeljen med večino tkiv, izjema je centralni živčni sistem. Razpolovna doba je manj kot 3 ure, koncentracija v krvi pa ni v sorazmerju s kliničnim učinkom.
V začetku se captopril aplicira oralno v dozah po 25 mg in sicer dvakrat ali trikrat na dan, 1-2 uri pred obroki hrane. Maksimalni učinek na arterijski pritisk se vidi 2-4 ure po zaužitju. V enotedenskih ali dvotedenskih intervalih se lahko doze povečujejo, dokler ni arterijski pritisk pod kontrolo.

Vrh v plazmi doseže enalaprilat 3-4 ure po doziranju, njegova razpolovna doba je približno 11 ur. Tipične doze enalaprilata so 10-20 mg enkrat ali dvakrat dnevno.

Lisinopril se počasi absorbira, vrh v plazmi doseže približno 7 ur po doziranju. Njegova razpolovna doba je 12 ur, doze 10-80 mg enkrat dnevno so učinkovite pri večini pacientov.

Vsi ACE inhibitorji, izjemi sta fosinopril in moexipril, se primarno izločajo preko ledvic. Njihove doze morajo biti zmanjšane pri bolnikih z renalno insuficienco.









3. KLINIČNA UPORABA ACE INHIBITORJEV

3.1 SRČNA ODPOVED

3.1.1 PATOFIZIOLOGIJA SRČNEGA ODPOVEDOVANJA

Srčno odpovedovanje je sindrom, ki nastane iz več vzrokov. Lahko je vpleten desni ventrikel, levi ventrikel ali oba. Minutni volumen srca je pri odpovedovanju ponavadi nižji od normalne vrednosti. Ventrikularna disfunkcija je lahko sistolična (nezadostna sila za normalen iztisk krvi) ali diastolična (nezadostna relaksacija, ki bi dovolila normalno polnjenje).
Sistolična disfunkcija z zmanjšanim minutnim volumnom in občutno zmanjšano fazo iztiska (manj kot 45) je tipična za akutno odpoved, posebno zaradi miokardnega infarkta. Diastolna disfunkcija se ponavadi pojavi kot posledica hipertrofije miokarda; čeprav je minutni volumen manjši, je lahko faza iztisa normalna.
Primarni znaki in simptomi srčne odpovedi vključujejo tahikardijo, zadihanost, periferni in pljučni edem. Hitrejši nastop utrujenosti je glavna posledica zmanjšanega minutnega volumna srca. Ostale manifestacije nastanejo zaradi poskusov telesa, da bi kompenziralo napako na srcu.

Neurohumoralna refleksna (ekstrinzična) kompenzacija vključuje dva glavna mehanizma: simpatični živčni sistem in sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Baroreceptorski refleks postane manj občutljiv na arterijski pritisk pri bolnikih z odpovedovanjem srca. Razultat tega je zmanjšan priliv iz baroreceptorjev v vazomotorni center tudi pri normalnem pritisku; povečano je delovanje simpatika, zmanjšano delovanje parasimpatika. Povečano delovaje simpatika se kaže kot tahikardija, povečana kontraktilnost srca in povečan tonus žilja. Povečna preload (atrijski pritisk), sila in srčna frekvenca začetno zvečajo minutni volumen, povečan tonus žilja pa povzroči povečanje afteloada in zmanjšano fazo iztisnjenja, manjši minutni volumnen in manjšo perfuzijo ledvic. Povečano nastajanje angiotenzina II vodi do povečanega izločanja aldosterona ( z retencijo Na+ in voda) in povečanega afterloada in premodeliranjem srca in žilja.

Najpomembnejši intrinzični kompenzatorni mehanizem je miokardna hipertrofija. Povečanje mišične mase ima sprva pozitiven učinek, potem pa lahko pride do ishemičnih sprememb. Remodeliraje je nov termin, ki se nanaša na počasne struktrurne spremembe, ki se zgodijo v prizadetem miokardu. Lahko vključuje proliferacijo vezivnih celic, nenormalnih miokardnih celic z biokemičnimi značilnostmi fetalnih miocitov. Miociti lahko pospešano odmirajo, preostali pa morajo nositi še večje breme.







↓ minutni volumen


↓ impulzov iz karotidnega ↓ pretok skozi ledvici
sinusa


↑ delovanje simpatika ↑ izločanje renina


↑sila ↑ frekvenca
↑ angiotenizn II
↑ preload

↑ afterload remodeliranje

3.1.2 PATOFIZIOLOGIJA SRČNEGA DELOVANJA

PRELOAD (atrijski pritisk) je pri odpovedovanju srca ponavadi povečan zaradi povečanega volumna krvi in tousa žilja. S terapijo z diuretiki in zmanjšanim uživanjem soli poskušajo pri odpovedovanju srca zmanjšanjati polnitveni pritisk.
AFTERLOAD je upor proti kateremu mora srce črpati kri. Predstavlja ga aortna impendanca in upor žilja. Sistemski upor žilja je pogosto povišan pri bolnikih z odpovedovanjem srca. Ko minutni volumen pade, se refleksno poveča upor. Povečan upor povzroči delovanje simpatika, kateholamninov in sistema renin-angiotenzin. Povečan upor žilja pa lahko še bolj zmanjša minutni volumen zaradi povečanega upora proti kateremu mora delovati srce. Zaradi tega je smiselna uporaba zdravil, ki zmanjšajo tonus arteriol.


3.1.3 ACE INHIBITORJI IN ODPOVEDOVANJE SRCA

Zaradi neželjene vloge angiotenzina II pri kompenzaciji odpovedovanje srca, ima zmanjšanje količine tega peptida pozitivne učinke na potek bolezni. Ta zdravila zmanjšajo periferni upor in s tem zmanjšajo afterload, zmanjšajo tudi zadrževaje soli in vode v telesu ( z zmanjšanjem izločanja aldosterona) in tako zmanjšajo preload. Zmanjšanje nivoja angiotenzina v organizmu tudi zmanjša aktivnost simpatika, verjetno z zmanjšanjem presinaptičnih efektov angiotenzina na sproščanje noradrenalina. V nasprotju z nekaterimi drugimi vazodilatatorji ne vplivajo na kontraktilnost srca in simpatično aktivacijo – zato so še posebej primerni pri bolnikih z ishemično boleznijo srca. Ta zdravila pa tudi zmanjšajo dolgoročno remodeliranje srca in žilja, to je efekt ki je verjetno odgovoren za zmanjšanje obolenja in smrtosti.


3.2 HIPERTENZIJA

ACE inhibitorji so le eni izmed številnih danes poznanih zdravil za zdravljenje hipertenzije. Delujejo kot posredni vazodilatatorji, zmanjšajo periferni upor in kapacitivnost ven, zato zmanjšajo arterijski pritisk in obremenitev srca. Prav tako zmanjšajo tvorbo aldosterona, kar poveča izgubo soli in vode ter pepreči volumsko preobremenitev srca in ožilja. Predvsem delujejo na angiotenzin občutljive žile, ki se nahajajo v ledvicah, srcu in možganih, tako da je perfuzija vitalnih organov zadostna kljub znižanemu pritisku.
Hipertenzične bolnike z diabetesom lahko zelo učinkovito zdravimo tudi z ACE inhibitorji, saj znižajo proteinurijo in tako zmanjšajo možnost za nastenek diabetičnih nefropatij. Raziskujejo pa še njihovo vlogo pri dibetičnih bolnikih z normalnim krvnim tlakom.


3.3 MIOKARDNI INFARKT

Eksperimentalni poskusi na podganah dokazujejo, da kronično zdravljenje s captoprilom in drugimi ACE-inhibitorji povečajo možnost preživetja in hemodinamiko po miokardnem infarktu, še posebej, če se zdravljenje začne takoj po infarktu in srčna funkcija ni močno prizadeta. Njihovi periferni hemodinamični učinki so pomembni pri omejevanju hudih sprememb v srčni strukturi.
Miokardni infarkt vodi v nezadostni minutni volumen, zato naraste centralni venski pritisk (povečan preload), saj srce ne izcrpa več dovolj iz venskega obtoka. Druga posledica je povečanje periferni upor (povečan afterload) kot odgovor na padec arterijskega tlaka, kar uravnavata kot že angiotenzin II in simpatikus. Ko ACE inhibitorji preprečijo tvorbo angiotenzina II, z vazodilatacijo zmanjšajo periferni upor po telesu (↓ afterload) ter povečajo prehranjenost srčnega tkiva z dilatacijo karonark. ACE inhibitorji posledično zmanjšajo tudi sekrecijo aldosterona, kar pomeni diuretično delovanje.


4. TOKSIČNOST

Toksičnost, ki je posledica inhibicije ACE in je skupna vsem inhibitorjem.

SPLOŠNI STRANSKI UČINKI:
• Hipotenzija, posebej po prvi dozi in pri pacientih s srčno odpovedjo, zdravljenih z diuretiki (pri njih je renin-angiotenzin sistem močno aktiviran).
• Suh kašelj, posledica nabiranja bradikinina v sluznici bronhov, je eden najbolj pogostih stranskih učinkov. Bradikinin namreč povzroči počasno in dalj časa trajajočo kontrakcijo gladkih mišic bronhov. Kot vnetni mediator vpliva tudi na vazodilatacijo in povečano permeabilnost kapilar (preko PGI2 in NO), spazem gladkih mišic v drugih organih, bolečino.
• Bolniki z obojestransko stenozo ledvičnih arterij lahko razvijejo ledvično odpoved, ker je pri njih glomerulna filtracija zaradi nizkega pritiska v aferentnih arteriolah vzdrževana s konstrikcijo eferente arteriole pod vlivom angiotenzina. Takšna ledvična odpoved je reverzibilna, pod pogojem da je dovolj zgodaj spoznana in se terapija z ACE inhibitorji prekine.
• Hiperkaliemija, katere vzrok je zmanjšana sekrecija aldosterona (ki poveča izločanje K na račun reabsorpcije Na). Pogostejša je pri bolnikih z ledvično insuficienco in diabetikih, lahko pa se razvije pri jemanju diuretikov, ki varčujejo s kalijem, ali pripravkov z dodatkom kalija. Diuretiki, ki varčujejo s K so amilorid, triamteren, ki inhibirata Na kanalčke v zbiralcih ter tako onemogočata absorpcijo Na – kar pomeni, da zadržujeta K, in spironolacton, ki je antagonist aldosterona. Vsi ti diuretiki se sicer prav tako uporabljajo pri zdravljenju srčnega popuščanja in hipertenzije, a je njihovo jemanje sočasno z ACE inhibitorji kontraindicirano, saj bi podvojilo učinek.

CAPTOPRIL v prevelikih dozah povzroča izpuščaje, motnje okušanja, nevtropenijo, močno proteinurijo. Ti učinki so najverjetneje posledica specifične kemijske zgradbe tega inhibitorja in ne inhibicije ACE kot take.