1. UVOD

V zadnjih dveh desetletjih je prišlo do napredka v razumevanju imunskega sistema in patogeneze nekaterih bolezni. Mnoge bolezni imajo v ozadju imunsko patogenezo, kjer igrajo osrednjo vlogo specifične imunske komponente. Te lahko postanejo tarča usmerjene terapije. Med potencialne tarče štejemo specifične citokine, aktivacijske poti, kostimulatorne poti ter adhezijske molekule.

V splošnem so biološka zdravila pridobljena s pomočjo živih organizmov in so polipeptidne narave. V to definicijo spadajo med drugim tudi cepiva proti infekcijskim boleznim, rekombinantni proteini (npr. inzulin) idr. Navadno pa z izrazom biološka zdravila mislimo na novejša zdravila, ki so večinoma pridobljena z biotehnološkimi postopki. Veliko jih deluje na podlagi imunskih mehanizmov in so danes v glavnem aktualna pri zdravljenju rakavih in kroničnih vnetnih bolezni. V ta »ožji spekter« bioloških zdravil štejemo monoklonska protitelesa, interferon, interlevkine (IL-2), različne tipe kolonije stimulirajočih dejavnikov ter inhibitorje različnih receptorjev in encimov. V tem seminarju so obravnavana predvsem biološka zdravila v ožjem pomenu.
Biološka zdravila pridobivamo s tehnologijo genskega inženirstva s pomočjo celičnih kultur.

Biološka zdravila so se zaenkrat izkazala kot zelo uspešna. Namen biološke terapije je spremeniti potek bolezni (kadar začnemo z zdravljenjem dovolj zgodaj), omejiti zaplete običajnega zdravljenja ter omogočiti možnosti zdravljenja sicer težko ozdravljivih bolezni. Pomembno dejstvo je tudi, da bi teoretično lahko ustvarili biološko zdravilo za neomejeno število patogenih komponent.

Poleg velike uspešnosti pri zdravljenju pa imajo biološka zdravila tudi vrsto pomanjkljivosti. Biološka zdravila moramo dajati parenteralno, pod kožo ali v veno. Shranjevati jih moramo v hladilniku in jih pred uporabo ogreti na sobno temperaturo. Ker se uporabljajo šele v zadnjih letih, niso znani dolgoročni učinki njihove uporabe. Omejitev uporabe predstavlja tudi cena zdravil, ki je zelo visoka. Najpomembnejši stranski učinek je povečano tveganje za nastanek infekcije, npr. tuberkuloze, zato pred začetkom zdravljenja navadno naredimo tuberkulinski test. Stranski učinki so še kožna reakcija na mestu vbrizganja, za gripo značilni znaki, večja nagnjenost h krvavitvam, zatekanje ter redko nevrološki zapleti. Ker gre za polipeptidna zdravila, so alergične reakcije bolj verjetne kot pri klasičnih zdravilih. V nekaterih primerih je za zdravljenje potrebna hospitalizacija.

1.1. POIMENOVANJE BIOLOŠKIH ZDRAVIL
Ob poimenovanju se vsakemu zdravilu pogosto določi več imen. Po odkritju dobi vsaka učinkovina svoje kemijsko ime in njegovo skrajšano verzijo oz. kodo, ki se uporablja za lažje sporazumevanje med raziskovalci. Če je učinkovina dovolj učinkovita in varna za uporabo pri ljudeh, dobi dodatni imeni: nelastniško (generično ali nezaščiteno) ime in lastniško (zaščiteno) ime.

Primer: INFLIKSIMAB (REMICADE ® ) PROTITELO PROTI TNF-α
• infliksimab => generično ime
• Remicade => lastniško ime

Poleg tega vsako ime biološkega zdravila vsebuje tudi določeno končnico, ki ga razvršča v ustrezni razred:
• mab => monoklonsko protitelo
• ksimab => mišje-človeško monoklonsko protitelo
• zumab => humano monoklonsko protitelo
• umab => človeško monoklonsko protitelo
• cept => »antibody fusion« protein, ki oponaša imunoglobulin

Od leta 2001 so biološka zdravila na voljo tudi v Republiki Sloveniji. Trenutno so za namene zdravljenja registrirana naslednja:

• adalimumab (Humira)
• daclizumab (Zenapax)
• darbepoetin alfa (Aranesp)
• efalizumab (Raptiva)
• epoetin alfa (Eprex)
• epoetin beta (NeoRecormon)
• etanercept (Enbrel)
• filgrastim (Neupogen)
• imatinib (Glivec)
• infliksimab (Remicade)
• interferon alfa-2a (Roferon A)
• interferon alfa-2b (Intron A)
• palivizumab (Synagis)
• pegfilgrastim (Neulasta)
• rituksimab (Mabthera)
• trastuzumab (Herceptin)


1.2. IMUNOGENOST
Vsi eksogeni proteini potencialno lahko povzročijo nastanek protiteles, ki vplivajo na nadaljnje zdravljenje. Kljub številnim ukrepom za zmanjšanje imunogenosti med postopkom proizvodnje je še vedno pomembno spremljanje protiteles med kliničnimi študijami in postmarketinškim nadzorom. Zaradi imunogenosti terapevtskih proteinov lahko namreč med njihovo uporabo nastopijo različni zapleti:
• alergijski ali anafilaktični odziv
• imunski odziv lahko zmanjša učinkovitost terapevtskega proteina
• imunski odziv lahko onemogoči nadaljnjo terapijo
• imunski odziv na eksogeni protein lahko inducira avtoimunost

Na imunogenost terapevtskih proteinov lahko vpliva veliko faktorjev, vključujoč genetsko predispozicijo, tip bolezni in proteina, prisotnost konjugatov ali fragmentov, način aplikacije, pogostost odmerjanja in trajanje terapije. Torej bolj ko se eksogeni protein po strukturi razlikuje od nativnega, večja je verjetnost njegove imunogenosti.

1.3. GENERIČNA ZDRAVILA
Proizvajalec (originator) zdravila opravi številne predklinične in klinične raziskave, s katerimi potrdi kakovost, učinkovitost in varnost novega zdravila. S patentno zaščito svojega zdravila pridobi ekskluzivno pravico do proizvodnje in prodaje zdravila. Prvo biološko zdravilo rituksimab se uporablja od leta 1997, tako da bo njegova patentna zaščita potekla zelo kmalu. Po prenehanju patentne zaščite lahko namreč zdravilno učinkovino in zdravilo proizvajajo in tržijo tudi drugi kot generično zdravilo. Novi proizvajalec mora dokazati, da zdravilo vsebuje enako količino učinkovine kot originalno zdravilo, da je kemijska struktura učinkovine popolnoma enaka originatorski, da je zdravilo izdelano po vseh standardih dobre proizvodne prakse, da se učinkovina iz zdravila sprošča enako hitro in v enakem obsegu kot iz originalnega in da se potek njegove koncentracije v organizmu ne razlikuje bistveno od poteka koncentracije originalnega zdravila (bioekvivalenca). Za dokaz vsega tega mora novi proizvajalec predložiti ustrezne študije, ki jih nato pregleda pristojna komisija. Pri bioloških zdravilih je zaradi beljakovinske narave učinkovine predvsem pereče vprašanje dokazovanja enakosti kemijske strukture, tudi merjenje koncentracije bioloških zdravil je problematično. Zaradi teh težav se izrazu biogenerična zdravila izogibamo in govorimo o bioloških podobnih zdravilih (biosimilars). Zato skušajo regulatorne institucije na eni strani ustrezno prilagoditi nova merila (poostritev zahtev pri registraciji bioloških podobnih zdravil), proizvajalci na drugi strani pa iščejo načine, kako z minimalnimi finančnimi vlaganji spraviti na tržišče biološko podobno zdravilo.


2. MONOKLONSKA PROTITELESA

2.1. Monoklonska protitelesa
Monoklonska protitelesa izdelujejo s tehnologijo rekombinantne DNA. Če je DNA, iz katere je protitelo sintetizirano, izključno človeškega izvora, protitelesu pravimo človeško. Takšna protitelesa so najmanj imunogena, zato imajo daljši razpolovni čas v plazmi in manj stranskih učinkov s strani prejemnikovega imunskega sistema. Če so geni za del variabilne regije, ki določa antigensko specifičnost, mišjega izvora, vse ostalo pa človeškega, je to humanizirano protitelo. Če pa je mišja celotna variabilna regija, je protitelo himerno. Izvor oz. sestava protiteles se odraža tudi v njihovi nomenklaturi.

2.2. Protitelesa, katerih tarča je tumorje nekrotizirajoči faktor α (TNF-α)
TNF-α je provnetni citokin, ki inducira druge provnetne interlevkine in poveča prepustnost žilnega endotelija, s tem pa pospešuje migracijo vnetnih celic iz žil v tkiva. Pomemben je pri vzdrževanju kroničnega vnetja pri določenih avtoimunskih boleznih. Infliksimab (Remicade®) in adalimumab (Humira®) se vežeta na TNF-α, preprečita njegovo vezavo na receptor in tako zmanjšata znake in simptome vnetja.
Indikacije: revmatoidni artritis (infliksimab), psoriatični artritis, Crohnova bolezen, ankilozirajoči spondilitis (adalimumab).
Stranski učinki: Ker infliksimab in adalimumab spadata med imunosupresive, lahko povzročita pogostejše pojavljanje infekcij zgornjih dihal in sečil, reaktivacijo tuberkuloze. Pri souporabi infliksimaba z drugimi imunosupresivi se lahko pojavi celo limfom.

2.3. Protitelesa, katerih tarča so glikoproteini na površini levkocitov
Vežejo se na glikoproteine, ki jih označujemo s kratico CD (cluster of differentiation), in se nahajajo na levkocitih. Vezava protiteles onemogoči funkcijo teh molekul in posreduje uničenje (s pomočjo komplementa, celic ubijalk) celice, prekrite s protitelesi.

Primer je protein CD20, ki se nahaja na limfocitih B (na normalnih in maligno spremenjenih). Na CD20 se veže rituksimab (MabThera®), ki je prvo monoklonsko protitelo, ki so ga začeli uporabljati v onkologiji.
Indikacije: ne-Hodgkinovi limfomi.
Stranski učinki: Rituksimab ubija tudi zdrave B limfocite, vendar so stranski učinki kljub temu običajno blagi (utrujenost, slabost in bruhanje). Ker je to protitelo himerno (deloma mišje in deloma človeško), lahko povzroči alergične reakcije pri osebah preobčutljivih na mišje ali podganje proteine.
Zanimivo zdravilo, ki se prav tako veže na CD20, je ibritumomab tiuksetan (Zevalin®). Gre za imunokonjugat, sestavljen iz protitelesa ibritumomaba in kelatorja tiuksetana, ki protitelo povezuje z radioaktivnim izotopom. Vir sevanja, ki ga k tumorju »pripelje« protitelo, tako pomaga uničevati maligne celice.
Za preprečevanje zavrnitve presajenih organov uporabljamo daclizumab (Zenapax®), ki se veže na receptor za interlevkin-2 (CD25). Receptor za IL-2 je prisoten samo na aktiviranih limfocitih, mirujoči limfociti so pred daclizumabom varni.
Indikacije: Preprečevanje zavrnitve presadka, običajno ledvičnega.
Stranski učinki: Navadno blagi. Ker je daclizumab imunosupresiv, lahko oslabi imunski sistem.

2.4. Protitelesa, katerih tarča so adhezijske molekule
V tej skupini je najbolj razvpito zdravilo natalizumab (Tysabri®), ki se veže na integrine α4, in s tem preprečuje migracijo levkocitov v vneto tkivo.
Indikacije: multipla skleroza (natalizumab je ne pozdravi, ampak samo zmanjša število in resnost napadov).
Stranski učinki: Lahko zelo resni. Najhujši je oportunistična virusna (z virusom JC) okužba možganov, imenovana progresivna multifokalna levkoencefalopatija, ki se konča s smrtjo. V kliničnih raziskavah so umrli skupno trije pacienti, vendar so poleg natalizumaba prejemali še druge imunosupresive. Zdravilo so zato leta 2005 umaknili s tržišča, od junija 2006 pa ga ponovno predpisujejo, vendar le v posebnem programu, ki ne vključuje imunsko oslabljenih bolnikov.

Luskavica (psoriaza) je bolezen imunskega sistema, pri kateri aktivirani limfociti T v koži povzročajo vnetje in pospešeno množenje ter poroženevanje kožnih celic. Efalizumab (Raptiva®) je protitelo, ki se veže na CD11a (podenota levkocitnega funkcijskega antigena 1 (LFA-1), ki se nahaja na vseh levkocitih). Limfociti se tako niso več sposobni vezati na ICAM-1 (intracelularna adhezijska molekula), ki omogoča povezovanje z drugimi celicami (endotelnimi, APC), in ne morejo več migrirati v dermis, kjer bi delali škodo.
Indikacije: hujše oblike luskavice.
Stranski učinki: Običajno blagi. Zaradi imunosupresivnega delovanja lahko efalizumab poveča nagnjenost k infekcijam, reaktivira latentne in poslabša kronične infekcije. Lahko tudi poveča nagnjenost k malignim obolenjem.

2.5. Protitelesa, katerih tarča so rastni dejavniki ali njihovi receptorji
Na receptor za humani epidermalni rastni faktor (receptor HER1) se veže cetuksimab (Erbitux®). S tem prepreči vezavo EGF in inhibira rast malignih (in zdravih) celic, ki izražajo ta receptor. Poleg tega tudi posreduje uničenje s protitelesi prekritih celic (to opravijo celice ubijalke).
Indikacije: metastatski rak debelega črevesa in danke, napredovali rak glave in vratu.
Stranski učinki: Možne so alergične reakcije.

Poleg HER1 v telesu obstaja tudi HER2. Slednji je tarča zdravila trastuzumab (Herceptin®), ki se uporablja pri zdravljenju HER2 pozitivnega raka dojke. Tumorske celice karcinoma dojke včasih na svoji površini čezmerno izražajo HER2 – v preteklosti je imel takšen rak precej slabo napoved.

Angiogeneza je nujna za rast malignega tumorja. Glavna tarča anti-angiogenskih zdravil so žile, ki preskrbujejo tumor. Proces angiogeneze uravnava rastni dejavnik za žilni endotelij (VEGF), ki ga blokira bevacizumab (Avastin®). Zdravilo stabilizira žile in omogoči kemoterapevtikom popoln prodor v sredico tumorja. Razraščanje tumorja je na ta način zavrto.
Indikacije: tumorji debelega črevesa in danke, nekateri pljučni tumorji, rak dojke.
Stranski učinki: Krvavitve in globoke razjede v prebavnem traktu, povišan krvni tlak (ni še jasno, zakaj), tveganja v primeru operacij (zaradi zaviranja tvorbe novih žil), motena menstruacija, tvegana nosečnost (zdravila prehajajo preko placente).


V uporabi so še druga anti-angiogenska zdravila.
SUNITINIB in SORAFENIB se vežeta na VEGF receptor.
ENDOSTATIN je proteolitični fragment kolagena 8. Deluje na FGF-2, VEGF ter znižuje količino anti-apoptotskih genov bcl-2 ter bcl-xl. Trenutno še raziskujejo njegov učinek na tumorje.

2.6. Protitelesa, katerih tarča so virusni antigeni
Običajen novorojenček med nosečnostjo dobi dovolj materinih protiteles, da ga ščitijo pred okužbami nekaj časa po rojstvu. Nedonošenčki pa pogosto prejmejo premalo protiteles in so zato izpostavljeni hudim okužbam, na primer z respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Zaščitimo jih lahko z RSV-specifičnimi monoklonskimi protitelesi, ki se nahajajo v zdravilu palivizumab (Synagis®).


3. RASTNI FAKTORJI ZA KRVNE CELICE

3.1. Kolonije stimulirajoči dejavniki
G-CSF ali granulocite stimulirajoči rastni dejavnik:
- LENOGRASTIM (GRANOCYTE®),
- FILGRASTIM (NEUPOGEN®),
- PEGILIRANI FILGRASTIM (NEULASTA®)

Kolonije stimulirajoči dejavniki so glikoproteini, ki delujejo na hematopoetske celice preko vezave na specifične površinske receptorje. Stimulirajo izplavljanje prekurzorjev belih krvnih celic iz kostnega mozga ter njihovo zorenje in diferenciacijo. V telesu jih normalno izdelujejo monociti, fibroblasti in endotelijske celice.
Lenograstim in filgrastim delujeta v kostnem mozgu, kjer stimulirata produkcijo nevtrofilcev (ključna vloga v telesnem imunskem odzivu). Če ima nekdo v krvi premalo nevtrofilcev (nevtropenija), je torej zelo dovzeten za razne infekcije. Nevtropenijo lahko povzročijo rak, kemoterapija, AIDS, pogosta je tudi pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili kostni mozeg.
Indikacije: bolniki po kemoterapiji ali presaditvi kostnega mozga.
Stranski učinki: bolečine v kosteh hrbta, medenice, rok, nog. Bolečine so blage in prenehajo s prenehanjem jemanja rastnih faktorjev. Rdeča, srbeča koža okoli mesta injiciranja, ki izgine ob prenehanju dajanja injekcij. Vročina, mrzlica, zadrževanje tekočine v telesu, slabosti in občasne driske.

3.2. Epoetin (Eprex, Neorecormon, Aranesp)
Zdravila so analogna človeškemu eritropoetinu, ki ga izdelujejo ledvice. Eritropoetin z vezavo na specifične receptorje (EpoR) na površini prekurzorjev za rdeče krvne celice stimulira produkcijo eritrocitov v kostnem mozgu in pospeši njihovo dozorevanje.

Indikacije: anemije, bolniki s kroničnimi ledvičnimi boleznimi, ki so odvisni od dialize. Okvarjene ledvice dnevno proizvedejo premalo eritropoetina, zato se pri takih bolnikih pojavi anemija. Epoetin je koristen tudi ob zdravljenju anemij pri odraslih, ki se zdravijo s kemoterapijo zaradi malignih limfomov ali raka kosti.
Stranski učinki: gripi podoben sindrom– bolečine v sklepih, oslabelost, vrtoglavica, utrujenost - zdravnik lahko za omilitev predpiše paracetamol. Pojavljalo se še glavoboli, visok krvni pritisk, razdražena koža na mestu injiciranja, kožni izpuščaj.
Dolžina zdravljenja: EPO se lahko da že pred razvojem anemije, da se jo prepreči, ali po njenem pojavu. Injekcije se dajejo še en mesec po končani kemoterapiji, ali dokler se anemija ne pozdravi. Pacient lahko za sočasno jemanje dobi tablete ali injekcije z železom.


4. INHIBITORJI RASTI RAKAVIH CELIC

Ta način biološke terapije izrablja snovi, ki jih celice uporabljajo za komunikacijo. Veliko teh signalnih molekul uravnava rast in razmnoževanje celic. Znanstveniki so uspeli razviti zdravila, ki blokirajo te signalne molekule in na ta način poskušajo preprečeti rakavim celicam, da bi komunicirale, in s tem njihovo rast in delitev.

4.1. Inhibitorji tirozinske kinaze
Strokovno ime za nekaj od teh signalnih molekul oz. rastnih faktorjev je tirozinska kinaza in zato imenujejo zdravila, ki jih zavirajo, inhibitorji tirozinske kinaze ali TKI. Primeri zdravil, ki delujejo na ta način so:

Erlotinib (Tarceva, OSI - 774):
Erlotonib nasprotuje učinkom epidermalnega rastnega dejavnika (EGF) prek inhibicije njegovega receptorja (EGFR), ki je tirozinska kinaza. Pacienti jemljejo to zdravilo v obliki tablet. Uspešno je bilo pri kliničnih testih v primeru napredovalega raka trebušne slinavke in nemikrocelularnega raka pljuč.
Imatinib (Glivec, STI 571):
Zdravilo naj bi pomagalo v primerih kronične levkemije in posebnem tipu želodčnega raka, imenovanem gastrointestinalno stromalno rakavo obolenje.
Gefitinib (Iressa , ZD 1839):
Zdravilo deluje na enak način kot erlotinib in je inhibitor EGFR. V Evropi je licenčno zdravilo s tem delovanjem erlotinib in zato to zdravilo uporabljajo redko.

Vsa ta zdravila so v fazi kliničnih testiranj in so zato samo priporočena in še ne nadomeščajo klasičnega zdravljenja z obsevanjem in kemoterapijo, ga pa dopolnjujejo.
Skupni stranski učinki: kožni izpuščaji, driska, slabo počutje, bruhanje, občutek suhih oči in ust, glavoboli. Mehanizem nastanka zaradi še vedno potekajočih kliničnih testiranj še vedno ni dovolj dobro poznan.

4.2. Inhibitor proteosomov
Drugi tip inhibitorjev rasti rakavih celic predstavlja zdravilo bortezomib (Velcade), ki učinkuje v primeru multiplega mieloma in še nekaj drugih vrstah rakavih obolenj. Deluje kot inhibitor proteosomov. Proteosome najdemo v vseh vrstah celic, njihova naloga pa je, da pomagajo pri razgradnji proteinov v celicah. Če uspemo preprečiti njihovo delovanje, se posledično prično v celicah nalagati proteini, to pa povzroči smrt celic, prav tako rakavih celic. Ni še znano, zakaj, ampak rakave celice kažejo manjšo odpornost na to zdravilo, kot jo kažejo zdrave celice.


5. INTERFERON ALFA

To je eden izmed prvih imunoterapevtikov, ki so prešli v splošno uporabo. Vsi interferoni (alfa, beta, gama) imajo svoje mesto delovanja v človeškem imunskem sistemu, kjer aktivirajo makrofage in celice ubijalke. Še posebej so pomembni pri imunskem odzivu proti RNA virusom. Dvojnovijačna RNA deluje kot aktivator prepisovanja interferona alfa, ki potem preko zapletenih mehanizmov (protein kinaza, ef, p53) onemogoči tvorbo novih virusov ter vstop virusov v neokužene celice.
Največji problem vseh raziskav z interferonom alfa je ta, de je zelo vrstno specifičen, kar daje znanstvenikom na razpolago za poskuse le malo živalskih vrst.
Indikacije: Interferon alfa se uporablja za zdravljenje malignega melanoma, multiplega mieloma, okužb z RNA virusi, tumorjev ledvic ter Kaposijevega sarkoma pri aidsu.
Stranski učinki: utrujenost in depresija (najpogostejši in najbolj moteč stranski učinek, ki lahko traja do leto dni po prenehanju jemanja zdravila), gripi podobni simptomi (prisotni samo prvih 12 ur po prvem odmerku), slabost (pri polovici pacientov), diareja, izguba apetita, začasni vpliv na kostni mozeg (poveča verjetnost raznih infekcij in poškodb).

5.1. Primeri zdravil
ROFERON ALFA (interferon alfa 2alfa) izdelujejo z rekombinantno DNA tehnologijo z E. Coli. Še posebej je učinkovit proti HCV. Predpisuje se ga skupaj z ribavirinom.

INTRON ALFA se uporablja za infekcije s HBV in HCV.

Zgoraj našteta interferona imata kratko razpolovno dobo in velik klirens, problem, ki so ga rešili z ustvaritvijo rekombinantnega interferona po imenu PEGASYS.


6. INTERLEVKIN-2 (aldeslevkin)

Interlevkin je po fizioloških učinkih zelo podoben interferonu. V primerjavi z njim ostane učinkovit dlje časa, ima širši spekter zmogljivosti ter je bolj primeren za metastatične tumorje.

Indikacije: Uporablja se ga za zdravljenje tumorjev ledvic ter metastatičnih melanomov. Pri bolnikih z AIDSem poveča število CD4 krvničk. Tumorja interlevkin ne more uničiti, je pa zelo uspešen v kombinaciji s kemoterapevtiki. Iz telesa se odstrani z glomerulno filtracijo.
Stranki učinki (hujši in pogostejši, če ga dajemo intravenozno): težave s srcem, spremenjena krvna slika (zvišana koncentracija bilirubina in kreatinina), kašljanje, suha usta, izpuščaji, zmedenost, depresija, zaspanost, ascites (zaradi vpliva na prestopanje izvenceličnih tekočin).


7. CEPIVA PROTI RAKU

Cepiva proti raku so vrsta bioloških zdravil, ki stimulirajo človekov imunski sistem, da prepozna in napade rakavo celico. Imunski sistem tako zavre rast tumorja in prepreči širjenje rakavih celic po drugih organih. Za razliko od drugih cepiv (cepivo za mumps, ošpice…), ki se dajejo, preden človek zboli, se cepiva proti raku dajejo tudi po tistem, ko človek zboli za rakom (terapevtsko cepljenje). Lahko se daje tudi kot preventivno cepivo. Cepivo pomaga pri premagovanju raka ter onemogoča njegovo ponovitev.

Do sedaj se uporabljata dve vrsti cepiv, ki preprečujeta virusno okužbo, ki lahko povzroči raka. Cepivo proti virusu hepatitisa B preprečuje infekcijo z virusom hepatitisa B, ki je povezan z rakom na jetrih. Cepivo GardasilTM pa preprečuje infekcijo z dvema vrstama papiloma virusov (HPV 16 in HVP 18), ki sta skupaj v 70 vzrok za nastanek raka na materničnem vratu.

Mehanizem delovanja cepiv temelji na dejstvu, da posedujejo rakave celice na svoji površini specifične molekule (sladkorje ali proteine), ki delujejo kot antigeni za stimuliran imunski sistem. Imunski sistem tako uniči rakave celice, a hkrati ne škoduje drugim celicam. Vakcinacija izzove hipersenzitivnost na antigene, ki so značilni za določena rakava obolenja. Znani antigeni, na katere bi lahko deloval imunski sistem, so: Prostate Specific Antigen (PSA), Sialyl Tn (STn), Heat Shock Proteins (HSPs), Ganglioside molecules (GM2, GD2, GD3),..

Cepiva proti raku so še v fazi razvoja. Trenutno se raziskuje njihov učinek pri bolnikih z melanomi, limfomi, z raki na ledvicah, ovarijih, dojkah, prostati in črevesju.

8.1. BCG- Cepivo proti raku na mehurju
Maligni tumorji mehurja so v 2 vzrok smrti med vsemi malignimi boleznimi. V začetnem stadiju bolezni in po samem zdravljenju se zraven kemoterapevtikov uporablja zdravljenje z instilacijami cepiva proti tuberkulozi (bacillus CalmetteGuerin –BCG) .

Mehanizem delovanja instilacij BCG ni znan. Verjetno je v povezavi z imunskim odgovorom. Zdravljenje z BCG je bolj učinkovito kot instilacije kemoterapevtikov.
Stranski učinki: cistitis, prostatitis, orhitis, hepatitis in splošni učinki, kot so zvečana temperatura, slabo počutje, sepsa zaradi BCG.


8. ZAKLJUČEK

Biološka zdravila so v uporabi zadnja leta in pomenijo velik napredek v zdravljenju rakavih in kroničnih vnetnih bolezni. Pridobljena so s posebnimi biotehnološkimi postopki, po načinu delovanja pa ločimo pa monoklonska protitelesa, interferon, interlevkine (IL-2), različne tipe kolonije stimulirajočih dejavnikov ter inhibitorje različnih receptorjev in encimov. Zaradi kratkotrajnejše uporabe še niso znani vsi njihovi neželeni učinki, zato je med zdravljenjem potreben skrben nadzor in odkrivanje morebitnih novih neželenih učinkov. Prvo odkrito biološko zdravilo, rituksimab, ki je namenjeno za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma, pomeni prelomnico v zdravljenju raka. Z zdravilom trastuzumab, ki je izboljšalo napoved bolnic z določeno obliko raka dojke, so biološka tarčna zdravila prešla tudi na področje zdravljenja solidnih tumorjev. Trenutno pomenijo veliko upanje za bolnike z različnimi oblikami raka zdravila, ki zavrejo rast žil proti tumorju in tako izstradajo rakavo tkivo. Edino zdravilo iz te skupine, ki ga onkologi drugod po svetu že uporabljajo, je bevacizumab.