Etanol nastaja v človeškem organizmu med fermentacijo v debelem črevesu (dnevno ga tako nastane 3g), v organizem pa vstopa tudi z uživanjem alkoholnih pijač. Po zaužitju se absorbira v gastrointestinalnem traktu, največ v jejunumu, nekaj pa tudi v želodcu in drugje. Hitrost absorpcije je odvisna od prisotnosti drugih hranil v gastrointestinalnem traktu: maščobe in sladkorji upočasnijo absorpcijo etanola, voda in CO2 pa pospešijo.

Presnova etanola poteka predvsem v jetrih (jetra 70kg težkega človeka zmorejo v eni uri razgraditi do 10 ml (8g) alkohola). Tu se več kot 90 etanola, ki vstopi v telo, popolnoma oksidira do acetata. Ostanek alkohola se ne metabolizira, ampak se izloči po približno osmih do desetih urah pri dihanju, potenju in uriniranju (da se alkohol izloča pri dihanju, izkoriščajo pri alkotestih).

Čeprav metabolizem etanola poteka preko preprostih oksidativnih poti, pa njegova prisotnost tudi v manjših količinah zelo vpliva na ravnotežje nekaterih ostalih biokemijskih poti.

Metabolizem alkohola je odvisen od aktivnosti encima alkoholne dehidrogenaze in količine NAD+, ki je na voljo. Stradanje upočasni presnavljanje alkohola v jetrih. Najvišjo koncentracijo doseže alkohol v krvi 30 do 90 minut po zaužitju. Koncentracija je odvisna od več dejavnikov: hitrosti absorpcije iz GIT-a, telesne teže, sposobnosti telesa za presnavljanje alkohola. Koncentracija alkohola v posameznih tkivih je odvisna od prekrvavljenosti le-teh in deleža vode v tkivih.


Presnova etanola poteka v več stopnjah: oksidacija poteka v dveh fazah (etanol acetaldehid
acetat), sledi pa ji še presnova acetata v acetil-CoA.
Oksidacija poteka po različnih poteh: v najpomembnejši deluje encim alkoholna dehidrogenaza (ADH) v citosolu celic, lahko pa poteče s pomočjo katalaze v peroksisomih ali citokromov v gladkem ER.

Oksidacija etanola v aldehid
Je prva in najbolj heterogena metabolna stopnja v presnovi alkohola. Poteka lahko s pomočjo treh med seboj neodvisnih encimskih sistemov.

Primarna pot
poteka v citosolu hepatocitov. Pri oksidaciji etanola v etanal (acetaldehid) sodeluje encim alkoholna dehidrogenaza (ADH). Reakcija, ki poteče, je sklopljena z redukcijo koencima NAD+ v NADH+H+.

CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+

Alkoholna dehidrogenaza (ADH) je dimerni metaloencim. Vsaka podenota ima molekulsko maso ok. 40000 Daltonov. Encim ni specifičen za etanol. Katalizira namreč oksidacijsko presnovo velikega števila alkoholov, osrednja funkcija ADH pa naj bi bila presnova endogenih steroidnih alkoholov. Km ADH je sorazmerno nizka (reda 1mM oz. 46mg/l), zato deluje že pri nižjih koncentracijah etanola (nasiči se že po eni ali dveh pijačah).

Sekundarna pot
V peroksisomih poteka oksidacija etanola s pomočjo encima katalaze. Reakcija je sklopljena z redukcijo vodikovega peroksida v vodo. Ker pa je hitrost te reakcije odvisna od količine H2O2 v celici, ta stopnja v razgradnji etanola ni tako pomembna.

CH3CH2OH + H2O2 CH3CHO + 2H2O

Mikrosomalni etanol-oksidirajoči sistem
Presnovo etanola so zasledili tudi v gladkem endoplazmatskem retikulumu, kjer poteka sklopljena s
porabo NADPH in O2. Pri slednji reakciji sodeluje citokrom P450, ki deluje kot encim oksigenaza z mešano funkcijo. Celoten sistem za oksidacijo etanola s citokromom P450 se imenuje mikrosomalni etanol-oksidirajoči sistem (MEOS).

CH3CH2OH + O2 + NADPH + H+ CH3CHO + NADP+ + 2H2O

Delovanje ADH povzroči redukcijo koencima NADH, medtem ko v MEOS sistemu nastaja NADP+. Zaradi tega domnevajo, da sta encimska sistema medsebojno odvisna in do neke mere morda celo sklopljena. Inhibicija ADH namreč zmanjša aktivnost MEOS sistema.

Citokrom P450 deluje ravno nasprotno kot ADH, in sicer pri visokih koncentracijah etanola (oksidira približno 63 etanola). MEOS prične delovati šele pri večjih količinah etanola v krvi. Sposobnost tega sistema se tako močno poveča pri kroničnem uživanju alkohola.

Oksidacija etanala v acetat
Oksidacijo etanala v acetat katalizira encim aldehidna dehidrogenaza (ALDH).

CH3CHO + NAD+ CH3COO - + NADH + H+

Poznamo vsaj štiri različne oblike ALDH, najbolj preučeni pa sta ALDH I in ALDH II, ki se nahajata v jetrih. ALDH I se nahaja v mitohondrijih, ima nizko Km in je v metabolizmu etanola pomembnejša, ALDH II pa je citosolna in ima višjo Km.
V povprečju je Km pri ALDH reda okrog 10M, zato se etanal v telesu ne kopiči v velikih količinah, ker ALDH poskrbi za to, da je koncentracija etanala v telesu čim manjša.

Razgradnja acetata do acetil-CoA
Metabolna pot acetata se ne nadaljuje samo v jetrih, ampak v mitohondrijih večine telesnih tkiv (acetat se prenaša s krvjo v druga tkiva). Encim, ki omogoči potek te reakcije, je acetil-CoA sintetaza, poleg encima je za potek reakcije potrebna še energija v obliki GTP. Nastali acetil-CoA nadaljuje svojo metabolno pot v ciklusu trikarboksilnih kislin (Krebsov cikel).

CH3COO- + CoA-SH + GTP CH3CO-S-CoA + GMP + PPi


VPLIV ALKOHOLA NA JETRNI METABOLIZEM

Za razliko od oksidacije ogljikovih hidratov in maščobnih kislin, metabolizem alkohola nima negativne kontrole. Kar pomeni, da ima oksidacija alkohola prednost pred drugimi hranilnimi snovmi. Reakcije metabolizma alkohola se niso razvile kot pot pridobivanja energije, ampak kot detoksifikacijski sistem za majhne količine alkohola, ki nastane pri bakterijski fermentaciji v debelem črevesu.
• Produkti metabolizma etanola so acetil-CoA, NADH in ATP, ki inhibirajo metabolizem glukoze na ravni fosfofruktokinaze in piruvat dehidrogenaze.
• Oksidacija maščobnih kislin je oslabljena s pomanjkanjem NAD+ in verjetno tudi s povišanim malonil-CoA, ki inhibira vnos maščobnih kislin v mitohondrij. Zaradi oslabljene oksidacije MK in posledično esterificiranja presežnih MK se poveča sinteza trigliceridov in raven plazemskih trigliceridov in izločanje VLDL. Sinteza MK pa se lahko poveča tudi, če visoko razmerje inzulin/glukagon stimulira aktivnost acetil-CoA karboksilaze.
• Krebsov cikel (TCA cikel) inhibira visoka raven ATP in NADH, ter nizka NAD+ (cikel sam je nepotreben v »alkoholiziranih« jetrih, ker dihalna veriga oksidacije dveh NADH molekul, ki nastaneta pri oksidaciji etanola v acilno kislino, povsem zadošča energijskim potrebam celice).
• Alkohol inhibira glukoneogenezo iz piruvata in oksaloacetata, ker visoko razmerje NADH/NAD poveča razmerje laktat/piruvat in malat/oksaloacetat z delovanjem reverzibilne reakcije, ki jo katalizira laktat-dehidrogenaze in malat-dehidrogenaze. Pomanjkanje piruvata in oksaloacetata povzroči, da se raven laktata v krvi dvigne.
• Alkohol lahko povzroči v primeru pomanjkanja glikogena v jetrih (ob stradanju ali velikih fizičnih naporih) hipoglikemijo.
• Alkohol inducira citokrom P450 sistem (MEOS), s čimer se poviša ne samo njegov lastni metabolizem, ampak tudi metabolizem nekaterih barbituratov in drugih zdravil (pri pacientu alkohol tekmuje z zdravili za razgradnjo in vzpostavi se občutljivost oz. dovzetnost na zdravilo, pri treznem ta zdravila ne učinkujejo, kot bi morala).


KLINIČNE POVEZAVE

Energetski vidik metabolizma etanola: Pri oksidaciji 1g etanola se sprosti približno 7kcal energije. Tako bi lahko pri zaužitju 100 do 120g alkohola dnevno pokrili dnevno potrebo po energiji. Vendar pa so te kalorije »prazne« in so alkoholiki zato izpostavljeni večjemu pomanjkanju vitaminov in mineralov, ker jih alkohol ne vsebuje.

Večina ljudi metabolizira približno 10g alkohola na uro. Tako se koncentracija alkohola v krvi zmanjša vsako uro za 0,15g/l (to je pomembno pri izračunavanju količine alkohola v krvi pri prometnih nesrečah, kjer je storilec vozil pod vplivom alkohola).

Encimi, ki sodelujejo pri metabolizmu etanola, se zaradi polimorfizma pojavljajo v več različnih oblikah. Nekatere od teh oblik so lahko netipične oblike encimov, ki povzročajo različne sindrome:
- zaradi različnih tipov ADH se pojavi nenormalno hitra oksidacija etanola in kopičenje etanala, ki je za organizem toksičen.
- netipična oblika encima ALDH pa kot posledica mutacije polipeptidne verige vodi do t.i. orientalske rdečice. Sindrom se tako imenuje zaradi velike razširjenosti med prebivalci Vzhodne Azije in severnoameriškimi Indijanci, ena izmed posledic pa je tudi rdečica. Mutiran ALDH ima Km tisočkrat višjo, kot je njena normalna vrednost za ta encim, zato se v telesu nabira toksičen etanal. Posledice neaktivnega encima v telesu so zelo hude: vazodilatacija, tahikardija, prevelik oz. premali pulz, mišična šibkost…

Zdravljenje alkoholizma: Z uporabo disulfirama (zdravilo Antabuse) poskušajo zdraviti alkoholike. Disulfiram (Antabuse) ireverzibilno inhibira ALDH, zato se v telesu kopiči etanal. Povzročena slabost naj bi pacienta odvrnila od nadaljnjega uživanja alkohola, zdravljenje pa se mora odvijati pod strogim zdravniškim nadzorstvom, saj so reakcije v primeru mešanja zdravila z alkoholom lahko smrtne.


Bolezni pri prekomernem uživanju alkohola
Zamaščenost jeter
Nastane zaradi povečane sinteze trigliceridov v jetrih ali pa zmanjšane proizvodnje VLDL. Stanje je popravljivo in samo ni vzrok za odpoved jeter. Alkoholizem poveča sintezo maščob, ki se nabira v jetrih in okolici, zato imajo alkoholiki zvišano raven VLDL in plazemskih trigliceridov. Zamaščenost jeter pa lahko vodi celo do ciroze.

Ciroza jeter
Za razliko od zamaščenostji jeter, je ciroza jeter nepopravljiva. Hepatociti degenerirajo in se nadomestijo s fibroznim vezivom. Bolezen se kaže kot napredujoča hipoglikemija – oslabljena glikogenoliza in glukoneogeneza; čas strjevanja krvi se podaljša – okvara v sintezi faktorjev za strjevanje krvi; edemi – okvarjena sinteza albuminov; zlatenica – okvara v metabolizmu bilirubina, alkoholna intoleranca… Edina možnost za ozdravitev pacienta s cirozo jeter je presaditev jeter.

Akutna zastrupitev z alkoholom
Ločimo tiste, pri katerih gre za visoke koncentracije alkohola v krvi, npr. koma, in tiste, ki so jih pov-
zročili metabolni efekti visoke koncentracije etanola. Okrevanje po akutni zastrupitvi je hitro, če le ne pride prej do odpovedi ledvic ali jeter, možno pa ga je pospešiti z maksimalnim jetrnim krvnim obtokom in maksimalno oksigenacijo.
Kronična alkoholna zloraba
Gre za dolgotrajno uživanje alkohola, ki lahko vodi do odvisnosti. Posledice dolgotrajnega uživanja alkohola se kažejo v odpovedi enega ali več homeostatskih in sinteznih metabolizmov v jetrih. Eden od prvih znakov kronične alkoholiziranosti je hepatomegalija, ki rezultira v akumulaciji trigliceridov, zaradi povečane sinteze ogljikovih hidratov in zmanjšane sinteze proteinov. Ostale posledice dolgotrajnega uživanja etanola: hipertrigliceridemija, diabetes, okvarjena glukozna toleranca, jetrna ciroza, motnje v strjevanju krvi, kardiomiopatije…

Alkohol pa vpliva tudi na nekatere druge organe in organske sisteme. V možganih vpliva na nevrotransmiterje. Najbolj pogosto so prizadeti glutamat, GABA, dopamin in serotonin. Psihičen vpliv je odvisen od količine zaužitega alkohola, hitrosti pitja, mešanja z ostalimi substancami, fizično stanje pivca, genetsko stanje… Na zunaj se alkohol odraža kot dezorientacije, koma, izguba spomina, psihoze, napadi deliriji… Alkohol v kardiovaskularnem sistemu povzroča kardiomiopatije, v skeletnem mišičju miopatije, iritacije, gastritis in ulceracije gastrične sluznice, diurezo, anemije in trombocitopenije in tudi impotenco.

Nekatere študije pa dokazujejo, da lahko lažja oz. zmerna uporaba alkohola v nekaterih primerih ugodno vpliva na določena bolezenska stanja. Glavna korist zmernega uživanja alkohola naj bi bila zmanjšanje tveganja za koronarno srčno bolezen, ki najpogosteje vodi iz ateroskleroze arterij, ki vodijo kri do srca. Pri zmernem pitju alkohola pa vedno obstaja možnost, da se kontrolirano pitje sprevrže v redno pitje, kar lahko ima za posledice različna obolenja.