Lesch- Nyhan – ov sindrom

(Za razumevanje članka je ključno poznavanje biosinteze in razgradnje purinskih nukleotidov-glej predavanja: Biosinteza nukleotidov.)

UVOD:
Lesch-Nyhan-ov sindrom (LNS) je redka X-vezana recesivna bolezen, ki vodi do skoraj popolne odsotnosti encima hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaze(HPRT). Ta encim je ključen encim v reciklažni poti –to je drugi način sinteze nukleotidov, pri katerem se uporabijo baze sproščene ob razgradnji nukleotidov(pri sintezi de novo pa se nukleotid gradi na aktivirani ribozi-PRPP). Ker reciklažna pot ne deluje, se pojavi zvečana produkcija sečne kisline, ki vodi v številne težave. Delno pomanjkanje HPRT vodi do zvečane produkcije sečne k., kar rezultira v hiperurikemiji(zvečana koncentracija sečne k. v krvi), protinu(giht, putika), nefrolitiazi(ledvični kamni), odpovedi ledvic. Popolno pomanjkanje HPRT(pri LNS) pa spremljajo še nevrološki problemi(hóreoatetóza -abnormni gibi telesa, mentalna zaostalost, nagnjenost k samopoškodbam…). Vzrok za hiperprodukcijo sečne k. je jasen- okvarjen HPRT(zato bazi hipoksantin in gvanin ne moreta reciklirati, ampak sta se prisiljeni pretvoriti v slabo topno sečno k., akumulira se tudi PRPP), povezava z nevrološkimi motnjami pa je bolj zapletena.

Ključni podatki iz predavanj:


















VZROKI ZA NEVROLOŠKE MOTNJE PRI LNS

Za paciente z LNS so poleg že zgoraj naštetih značilni še številni nevrološki problemi: so mentalno zaostali, imajo simptome podobne kot pri Parkinsonovi bolezni(zaradi okvarjenih dopaminergičnih nevronov) in se ne zavedajo lastnega telesa- svoje okončine prepoznavajo kot tuje(jih hočejo napasti). Zato je ponavadi takšne paciente potrebno privezati na posteljo, saj so nagnjeni k samopoškodbam. Če bi jim hoteli odvezati okončine, bi nas rotili naj tega ne počnemo, saj se počutijo ogroženi od njih. Če bi to vseeno storili bi jih začeli gristi in kričati v bolečini, za katero se ne zavedajo da si jo povzročajo sami! Kaj je vzrok tem nevrološkim motnjam
Najprej je pomembno vedeti da v bazalnih ganglijih obstaja ravnotežje med ekscitatornimi in inhibitornimi potmi na osnovi antagonističnih in recipročnih dopamin-adenozinskih interakcij(dopamin je nevrotransmitor v ekscitatornih, adenozin v inhibitornih poteh). To ravnotežje je zelo pomembno, saj tonično regulira gladke zavestne gibe in aktivnost talamusa, ki procesira aferentne senzorimotorične signale iz celotnega telesa v korteks in omogoča da se jih zavedamo(torej omogoča da s zavedamo lastnega telesa), verjetno pa modulira tudi mentalni razvoj. Če se to ravnotežje poruši, nastanejo zgoraj omenjeni nevrološki problemi.

Vzroki za porušeno ravnotežje: Ker pacienti z LNS praktično nimajo encima HPRT, se seveda akumulirajo substrati tega encima(bazi hipoksantin in gvanin in PRPP). Ugotovili so, da nevroloških motenj ne povzroča akumulacija hipoksantina, gvanina, ksantina ali sečne k, temveč akumulacija PRPP! Zvišana koncentracija PRPP namreč zveča aktivnost ključnega regulatornega encima(ATP:PRP) v biosintezi HISTIDINA(semiesencialna aminokislina-esenc. za otroke). Ker je biosinteza histidina pospešena, se pojavita dva problema: akumulacija histamina(nastane iz histidina) in akumulacija spojine AICAR iz katere nastane AICA ribozid, ki povzroča težave. (Ker je konc. PRPP zvečana je prekomerna tudi de novo sinteza nukleotidov(PRPP-amidotransferaza stimulirana), zaradi česar je potrebna večja razgradnja, ker je reciklažna pot okvarjena se kopiči sečna k.), poleg tega pa se aktivira HIS7 gen, kar še poveča sintezo AICA ribozida. Histamin inhibira dopaminergično(ekscitatorno) pot, zato so prizadeti dopaminergični nevroni- posledica je parkisonizem. AICA ribozid pa inhibira inhibitorno pot(je antagonist adenozinskega receptorja), posledica je horeoatetoza, distonija, balizem… Histamin in AICA ribozid sta torej vzroka za disfunkcijo bazalnih ganglijev pri LNS, saj se zaradi njune akumulacije poruši ravnotežje med ekscitatornimi in inhibitornimi potmi. Pomembno je vedeti tudi, da se nevrološke motnje pri LNS(npr. zaostanek v motoričnem razvoju zaradi poškodbe dopaminergičnih nevronov v subst. nigri) ne pokažejo takoj po rojstvu, saj pot za biosintezo histidina dozori šele nekje med 3. in 8. mesecem starosti(zato j His esenc. AK za otroke).

Da bo jasno zakaj PRPP pospeši BIOSINTEZO HISTIDINA, si jo na hitro oglejmo:
Histidin se sintetizira iz treh prekurzorjev: PRPP-ja, ATP-ja in glutamina. V prvem koraku se s kondenzacijo povežeta PRPP in ATP – reakcijo katalizira ATP fosforiboziltransferaza (glavni regulatorni encim biosinteze histidina-tega PRPP pospeši!!!). Adeninov šestčlenski obroč se nato razklene, temu sledi še odcep preostanka ATP-ja, ki se odcepi kot AICAR(iz njega encim 5-nukleotidaza naredi problematičen AICAribozid). Ta se vključi v purinske biosintetične reakcije. Od adenina ostaneta vezana en C in en N atom (modra na sliki). Riboza od PRPP-ja medtem preide v aciklično obliko, od nje se odcepi fosfat (njen del na sliki obarvan roza). Glutamin pa prispeva še en N atom in eno NH3+ skupino (zeleno).


ZAKLJUČEK: Vzrok LNS je skoraj popolna odsotnost HGPRT. Reciklažna pot torej ne deluje, zato se kopiči sečna k., kopičijo pa se tudi substrati HGPRT. Nevrološke motnje povzroča kopičenje PRPP, saj pospeši regulatorni encim(ATP fosforiboziltransferaza) v biosintezi histidina. Zaradi pospešene biosinteze histidina pride do kopičenja HISTAMINA in AICAribozida . Histamin povzroča škodo na dopaminergičnih nevronih, AICAribozid pa inhibira inhibitorno pot. Tako porušita ravnotežje med ekscitatornimi in inhibitornimi potmi v bazalnih ganglijih, zato sta glavna vzroka za nevrološke motnje pri LNS.