1. Anatomija grla
Grlo je razdeljeno v supraglotično, glotično in subglotično področje. Supraglotis sega od vhoda v grlo (prosti rob poklopca) do zgornjega roba glasilk, sem pa spadajo še lažni glasilki, ventrikli, ariepiglotične gube s hrustancem. Glotis sestavljajo pravi glasilki in sprednja komisura, pod glasilkami pa je subglotis, ki sega do spodnjega roba krikoidnega hrustanca.

2. Epidemiologija
Tumorji grla so najpogostejši raki v predelu glave in vratu (kožni so izvzeti). Pogostnost je v Sloveniji 100 na leto, kar predstavlja 1 vseh tumorjev. Umrljivost je 30 . Glotični karcinomi se pojavljajo 3-krat pogosteje kot supraglotični. Če se jih pravočasno odkrije, ostane lokaliziranih 62 , 26 se jih regionalno razširi, pri 8 pa se pojavijo distalni zasevki. Moški zbolijo 10-krat pogosteje kot ženske. Dejavnik tveganja predstavlja kajenje; tveganje bivših kadilcev se po 5 letih abstinence začne zmanjševati, v roku 10 let pa je tveganje enako kot pri nekadilcih. Večje tveganje imajo tudi ljudje, ki močno obremenjujejo glasilke ali so izpostavljeni azbestu. Vpliva tudi genetika z mutacijo na genu p53, ki so jo zasledili pri 47 kadilcev in 14 nekadilcev.

3. Staging
Karcinom grla se klasificira po TNM klasifikaciji, kjer T pomeni lokalizacijo tumorja, pomičnost glasilk ter razrast na okolne strukture; N pomeni prizadetost bezgavk (skupina, stran telesa, velikost); M pa pomeni prisotnost oddaljenih zasevkov. V seminarju smo se omejili na zgodnji karcinom glotisa, ki ne zaseva in ga zato uvrščamo v M0.

Tis − Carcinoma in situ;
T1 − omejen na glasilki, ki sta normalno gibljivi;
T1a − na eni glasilki;
T1b − na obeh glasilkah;
T1N0 − velikost tumorja manj kot 2 cm brez zasevkov v regionalnih bezgavkah oz. zamejitev tumorja na eno podpodročje brez zasevkov v regionalnih bezgavkah;

T2 − širi se v supraglotis in/ali subglotis z/ali omejeno gibljivostjo glasilk;
T2N0 − velikost tumorja od 2 do 4 cm brez zasevkov v regionalnih bezgavkah oz. tumor zajema več podpodročij brez fiksacije pripadajoče polovice grla.

T3 − omejen na celotno grlo, glasilki so fiksirani;
T4 − tumor raste skozi tiroidni hrustanec in/ali v tkiva pod grlom (sapnik, mehka tkiva vratu, vključno z ščitnico).

4. Zgodnje odkrivanje
Glotis:
Tumor na glasilkah lahko odkrijemo že zelo zgodaj zato, ker se že zelo zgodaj pojavi zelo značilen simptom – HRIPAVOST

5. Diagnoza
Anamneza : družinska anamneza, pretekle bolezni, vnetja, razvade- kajenje, alkohol, delovno okolje. Pri raku glasilk je namreč zelo pogosto opazen postopen prehod iz benignih obolenj v malignom in je treba perzistirajoča vnetja in spremembe redno spremljati zaradi morebitne atipične hiperplazije ter displazije do karcinoma in situ ter invazivnega karcinoma.
Kompleten pregled glave in vratu (s prsti temeljito pretipamo vrat – preverimo če so kakšne bule, otekline, zatrdline ali drugačne spremembe)
Laringoskopija
• Indirektna laringoskopija: (opravi se z malim ročnim ogledalcem, s katerim zdravnik pregleda, če so v grlu kakšne nenormalne strukture in če se glasilki normalno gibljeta).
• Direktna laringoskopija: z laringoskopom (fleksibilnim fibrooptičnim endoskopom ali rigidnim endoskopom) zdravnik lahko vidi nižje predele larinksa ki sicer niso vidni
Preslikavne metode
• Pregledna slika prsnega koša (iščemo predvsem primarne tumorje na pljučih, metastaze ter ostale spremembe prsnega koša zaradi morebitnih komplikacij pri anesteziji ob kirurški terapiji tumorja)
• UZ pregled vratu
• Pogojno lahko naredimo še CT in MR , ki pa nista rutinski preiskavi ( naredimo ju v primeru nejasnosti na rtg posnetkih)
Ko smo tumor že določili s pregledom, nam preslikavne metode pomagajo določiti razširjenost le- tega (stadij). Preslikavne metode opravimo pred biopsijo zato, ker lahko z jemanjem vzorcev povzročimo edem tkiva in s tem navidezno povečanje tumorja na rentgenskih slikah.
Biopsija
• Endoskopska biopsija (za lokalne tumorje)
• Tankoigelna biopsija (za regionalne zasevke)
Biopsija je najpomembnejša preiskava, pri kateri z mikroskopskim pregledom preparata natančno potrdimo ali izločimo prisotnost malignih celic v vzorcu.
Histološko je rak glasilk večinoma planocelularni karcinom (od tega je 43 dobro, 47 srednje in 10 slabo diferenciranih tumorjev), ki zraste iz večskladnega ploščatega epitela (redkeje je možen še adenokarcinom, maligni melanom, limfom, sarkom). Viden je kot biserno sivi plaki na površini sluznice, ki kasneje ulcerirajo.
Elektronskomikroskopsko vidimo velika, nepravilna jedra malignih celic; jedrca so pomnožena, povečana, mrežasta; manj je mitohondrijev in endoplazmatskega retikuluma; številni so ribosomi in mitoze. Z molekularno biologijo pa lahko dokazujemo strukturne spremembe tumor supresorskega gena p53 ( s pomočjo izolirane DNA).

6. Zdravljenje
Z zdravljenjem poskušamo tumor čim bolj lokalno izkoreniniti, hkrati pa maksimalno možno ohraniti funkcijo glasilk Želimo torej najboljši funkcionalni rezultat ob najmanjšem tveganju za resne komplikacije. Terapija je možna na dva načina:
-kirurško:
Pred operacijo ocenimo, ali je pacient kandidat za ohranitev glasilk- “voice sparing” operacija, glede na razsežnost tumorja. Če je, uporabimo ali vertikalno parcialno laringektomijo( ekscizija celotne glasilke in največ ena tretjina priležne) ali pa tirotomijo s kordektomijo (ekscizija le srednje tretjine glasilke s pripadajočim delom tiroidnega hrustanca). Če pa je lezija napredovala, opravimo totalno laringektomijo (odstrani se celoten larinks). Pacienti nato potrebujejo trajno traheostomo.
-obsevalno-radioterapija:
Uporabljajo se linearni pospeševalniki fotonov ( 4-6 MV) ali 60Co naprave. Dnevna doza ponavadi znaša 2.2 Gy (5krat tedensko)- v 30 dneh do kumulativne doze 66Gy. Obsevalno polje znaša 4x4 do 5x5 cm. Obsevalno polje sega superiorno od tiroidne prominence ter do inferiornega roba krikoidnega hrustanca , posteriorna meja pa je odvisna od razsežnosti tumorja navzad.

V svetu veljata obe terapiji za enako uspešni in bi lahko rekli, da je izbor zdravljenja bolj odvisen od tega ali pride pacient v roke kirurga ali radiologa. Pri nas se o poteku zdravljenja odločajo konziliarno kirurgi in radiolog skupaj. Da bi objektivno ocenili (primerjali) uspehe enega in drugega zdravljenja, glede na lokalno zamejitev tumorja, specifično preživetje brez tumorja in ohranitev larinksa, so na Onkološkem Inštitutu v Ljubljani naredili retrospektivno študijo. Rezultati so:
• Končno lokalno zamejitev tumorja so dosegli v 96 za T1 in v 89 za T2 primarno obsevanih in v enakem deležu tudi pri primarno operiranih tumorjih.
• 100(T1) in 90(T2) ohranitev larinksa so dosegli bodisi s primarno kirurško terapijo bodisi s primarno radioterapijo; vendar le če je bila le-ta opravljena v času 48 dni.
• Če se je čas obsevanja podaljšal (npr. če pacient ni mogel redno na obsevanje, prazniki…) za več kot 48 dni, so opazili znaten porast recidivov tumorja zaradi česar so morali pacienti na kirurško zdravljenje in je bila zato ohranitev larinksa uspešna le v 84 za T1 in v 75 za T2 tumorje.
• Pri pacientih, ki niso bili kandidati za ohranitveno kirurgijo, so z radioterapijo dosegli ohranitev larinksa v 87 T1 in v 50 T2 tumorjev.
Iz tega lahko povzamemo, da sta obe metodi zdravljenja enako učinkoviti, da je pa bistvenega pomena za končno zamejitev tumorja in ohranitev larinksa, trajanje obsevanja.
Pomembna posledica teh ugotovitev je dejstvo, da ima pacient svobodno izbiro pri odločanju bodisi za operativno bodisi za obsevalno zdravljenje. Bistven je timski pristop k pacientu in konziliarna obravnava s sodelovanjem radioterapevtov in kirurgov.



Inoperabilni tumorji orofarinksa

Anatomija:
Žrelo (pharynx) se deli na: nazofarinks, orofarinks ter hipofarinks. Orofarinks z zgornje strani zamejuje mehko nebo, s spodnje pa podjezičnica. Spredaj je v stalni povezavi z ustno votlino, navzgor komunicira z nazofarinksom ter spodaj z supraglotičnim larinksom ter hipofarinksom.
Znotraj OF ločimo 4 mesta:
- mehko nebo
- tonzilarna loža in nebna loka
- koren jezika
- del zadnje faringealne stene od višine faringoepiglotisne gube spodaj in navzgor do epifarinksa

Epidemiologija, etiologija:
Tumor se najpogosteje pojavlja pri ljudeh okoli 60.leta starosti. Čeprav se frekvenca pojavnosti veča tudi med mlajšimi pacienti. Ker je vse več žensk, ki uživajo alkohol ter tobak, je razmerje med moškimi in ženskami padlo iz 10:1 na 4:1
Vzroki za OFK so številni; med njimi sta najpomembnejša kajenje ter uživanje alkohola.
Prognoza karcinoma je odvisna od mesta primarnega tumorja ter stadija, v katerem le-tega odkrijemo. Vendar je bolnikov z zgodnjimi stadiji le malo, saj več kot polovico teh tumorjev odkrijejo šele, ko so lokalno ali regionalno tako napredovali (T4 ali N3), da kirurška terapija ni več smiselna (zato inoperabilni tumorji). Pogoste so tudi lokalne ponovitve tumorja v naslednjih dveh letih. Pacienti s tumorji OF imajo tudi povečano tveganje za pojav drugega primarnega tumorja zgornjega ali spodnjega respiratornega trakta (npr. pljučni rak).


Klinična slika (anamneza, pregled):
Pacienti so asimptomatski dokler primarni tumor ne doseže določene velikosti ali metastazira v bezgavke vratu, tako da jih ponavadi odkrijemo šele v poznih stadijih. Zato je potrebno pri pacientih z dejavniki tveganja (zloraba alkohola, dolgoletno kajenje) te tumorje aktivno iskati. Vprašati jih moramo po najpogostejših simptomih (odvisni tudi od lokacije):
 občutek mase oz. neprijetnost v žrelu;
 težave pri požiranju,
 težje govorjenje,
 motnje pri žvečenju,
 hripavost,
 bolečina se pojavi šele ob vraščanju tumorja v mišico, živec ali kost,
 lokalno napredovala oblika tumorja baze jezika lahko infiltrira globlje mišice in povzroči nezmožnost premikanja jezika.
Opraviti moramo tudi natančen pregled ustne votline, žrela in vratu (inspekcija z ogledalom, palpacija). Dodatne preiskave: rtg, CT, MR, biopsija primarne lezije in tankoigelna biopsija bezgavk, UZ.

Patološka klasifikacija:
Več kot 90 malignih tumorjev orofarinksa predstavljajo ploščatocelični karcinomi; preostali so maligni melanomi, tumorji manjših žlez slinavk, sarkomi, plazmocitomi in limfomi.




TNM klasifikacija (staging):
T Primarni tumor
TX Primarnega tumorja se ne da oceniti
T0 Ni dokazov za primarni tumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor je v največjem premeru ≤ 2cm
T2 Tumor je v največjem premeru > 2cm in < 4cm
T3 Tumor je v največjem premeru > 4cm
T4 Tumor vdira v sosednje strukture (npr. skozi kortikalno kost, mehka tkiva vratu, globoke mišice jezika)
N Regionalne bezgavke
NX Regionalnih bezgavk se ne da oceniti
N0 Ni metastaz v regionalnih bezgavkah
N1 Metastaze prisotne v eni ipsilateralni bezgavki, ≤ 3cm v največjem premeru
N2a Metastaze prisotne v eni ipsilateralni bezgavki, > 3cm in < 6cm v največjem premeru
N2b Metastaze prisotne v večih ipsilateralnih bezgavkah, nobena > 6cm v največjem premeru
N2c Metastaze v bilateralnih ali v kontralateralnih bezgavkah, nobena > 6cm v največjem premeru
N3 Metastaze v bezgavkah >6cm
M Oddaljene metastaze
MX Prisotnosti oddaljenih metastaz se ne da oceniti
M0 Ni oddaljenih metastaz
M1 Oddaljene metastaze prisotne*
* Oddaljene metastaze se pojavijo le redko, najpogosteje pa v pljučih, kosteh in jetrih.


Grading:
Gradus se ocenjuje od I do IV, glede na stopnjo diferenciacije tumorskih celic.


Terapevtski pristopi:
Način zdravljenja orofaringealnih malignomov (oz. v predelu vratu in glave) je odvisna predvsem od stadija, v katerem le-te diagnosticiramo:
 zgodnje stadije zdravimo ali z radioterapijo ali kirurško, s katerima skušamo ohraniti organ in njegovo funkcijo.
 Pri napredovalih tumorjih kombiniramo kirurško zdravljenje in postoperativno radiacijsko terapijo. Pri tem moramo upoštevati bolnikovo kondicijo in spremljajoče bolezni.
 Pri INOPERABILNIH tumorjih se odločimo za kombinacijo kemo- in radioterapije.
Da je tako zdravljenje najprimernejše, je pokazala študija narejena na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Sledili so 2 skupinama bolnikov (tumorji OF s T4 ali N3). Prvo so zdravili le z obsevanjem, drugo pa s kombinacijo kemo- in radioterapije. Obe skupini so obsevali z dozo 2 Gy 5x/teden do skupne doze 66 do 70 Gy. Kot kemoterapevtika so pri 2.skupini uporabljali bleomicin in mitomicin C, prejemali pa so tudi nikotinamid, klorpromazin in dikumarol (povečajo učinek prvih dveh).
Po večletnem sledenju obeh skupin se je izkazalo, da kombinacija obeh terapij izboljša popolno remisijo (CR), preživetje brez bolezni (DFS) in splošno preživetje (OS).


Posledice zdravljenja z radioterapijo:
Posledice so odvisne od:
- totalne doze
- velikosti posamezne doze
- pogostosti doziranja
- velikosti ciljanega volumna
- predhodne ali hkratne terapije (npr. operativna ali kemoterapija)

Glavne posledice delimo na:
- akutne:(pojavijo se po približno 1 tednu):
o mukozitis
o vnetje grla
o izguba okusa
o večja incidenca dentalnega kariesa (pomanjkanje sline)
o sialadenitis v 5
o eritem, luščenje in tanjšanje kože
o epilacija na poraslih področjih
o izguba delovanja znojnih in lojnih žlez
- kronične:
o kserostomija
o spremenjen občutek za okus
o pri dozah nad 60Gy pride do ulceracij in nekroz mehkih tkiv ter kosti (zaradi avaskularnega učinka radioterapije)


Prognoza:
Prognoza je odvisna od:
- bolnika:
o starost
o spol
- značilnosti tumorja
o velikost
o lokacija
o prisotnost metastaz (število, velikost, lokacija)
o histološka diferenciacija